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La MCH, métronome des battements de cils dans le cerveau

 

La MCH est un neuropeptide « alimentaire » qui régule le tempo des battements ciliaires dans le cerveau. Ce résultat publié dans Nature Neuroscience permet de mieux comprendre les mécanismes qui provoquent des modifications morphologiques dans le cerveau, comme celles observées dans l'hydrocéphalie. Il a été obtenu par une équipe de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC, CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), en collaboration avec des chercheurs français, belges et canadiens (1).

 

Les épendymocytes sont des cellules ciliées qui tapissent les ventricules cérébraux. Leur battement de cils se fait en rythme, participant ainsi à la diffusion à distance de molécules ou de cellules via le flux de liquide céphalorachidien (LCR). Ce battement de cils influe de manière globale sur la physiologie cérébrale et donc sur le comportement de l'individu (2).

D'un point de vue pathologique, la mutation des gènes impliqués dans ce mouvement peut conduire au développement d'hydrocéphalies, caractérisée par une augmentation, parfois mortelle, du volume des espaces cérébraux contenant du LCR (3). Il est cependant peu probable que le battement ciliaire soit responsable du flux global du LCR, plutôt associé aux variations de pression artérielle et aux gradients artéro-veineux. L'accumulation de LCR dans le cerveau pourrait en revanche être liée au rôle déterminant du battement ciliaire dans les zones étroites du cerveau, comme l'aqueduc de Sylvius ou à la base du 3^ème ventricule (3V), mais cela n'a encore jamais été encore démontré.

Les chercheurs de l'IPMC et leurs collaborateurs viennent d'identifier un neuropeptide, l'hormone de mélano-concentration (MCH), qui agit très localement sur les battements ciliaires des épendymocytes du 3V. La MCH est un peptide cyclique produit dans l'hypothalamus latéral (LHA) et principalement impliqué dans la régulation de la prise alimentaire, du stockage des graisses, du sommeil et du stress chez les mammifères (4). Elle agit en modulant l'activité cérébrale de manière classique, via le récepteur membranaire MCHR1 retrouvé à la surface de nombreuses cellules neuronales.

Les expériences des chercheurs réalisées in vitro ont d'abord révélé la juxtaposition de fibres à MCH sur des épendymocytes exprimant MCHR1 sélectivement dans le 3V. Elles ont ensuite montré que l'ajout de MCH directement sur les cellules tapissant le 3V ou la stimulation à distance des neurones à MCH conduit à augmenter la fréquence des battements ciliaires et que cet effet est inhibé par l'action d'un antagoniste spécifique du MCHR1 ou lorsque le gène MCHR1 est invalidé. Fait remarquable, l'action endogène de la MCH sur la fréquence des battements ciliaires des épendymocytes du 3V représente à elle seule 70 % de la réponse totale après stimulation dans le LHA, démontrant ainsi l'importance physiologique du peptide MCH dans le contrôle des battements ciliaires dans le 3V.

Les chercheurs ont ensuite montré in vivo que l'invalidation du gène MCHR1 codant pour le récepteur de la MCH (en copie unique chez les rongeurs) provoquait un élargissement notable du 3V et des ventricules latéraux ainsi qu'un rétrécissement de l'aqueduc de Sylvius, en totale conformité avec une diminution locale de la fréquence des battements ciliaires dans le 3V. La modification morphologique des ventricules caractéristique de l'hydrocéphalie serait donc bien liée à l'activité ciliaire, contrôlée par la MCH, dans les zones étroites du cerveau.

Ces résultats majeurs en terme physiopathologique ouvrent d'un côté une nouvelle piste dans la thérapie des hydrocéphalies chez l'Homme par l'action d'agonistes MCH et appellent d'autre part à la prudence dans l'utilisation d'antagonistes MCH, envisagés dans le traitement de l'obésité en particulier. Ils illustrent également toute la complexité des modes d'action des neuropeptides dans le cerveau, pouvant à la fois activer des populations neuronales via la transmission synaptique rapide et moduler l'activité cérébrale globale en régulant les flux ventriculaires plus lents.

 

Figure : Reconstruction 3D des modifications morphologiques associées à l'invalidation du gène MCHR1 chez la souris. Les ventricules latéraux apparaissent en jaune, le 3^ème ventricule en orange, le 4^ème ventricule en vert et l'Aqueduc de Sylvius en rouge. Le fond représente les cils du 3^ème ventricule. © IPMC, Alice Guyon, Arnaud Le Trotter, Gregory Conductier et Franck Aguila

 

 

Notes

• (1) Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec le Centre de résonnance magnétique biologique et médicale (CNRS/Aix-Marseille Université), le Laboratoire d'informatique, signaux et systèmes de Sophia Antipolis (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), le Centre de recherche Jean-Pierre Aubert (Inserm/Université Lille 2), l'Université de Franche-Comté, l'Université de Liège en Belgique et l'Institut universitaire en santé mentale Douglas au Canada.

• (2) The regulation of brain states by neuroactive substances distributed via the cerebrospinal fluid; a review, Jan Veening, Henk Barendregt, Cerebrospinal Fluid Research (2010), 7:1-16, doi:10.1186/1743-8454-7-1.

• (3) Deletion of the parkin co-regulated gene causes defects in ependymal ciliary motility and hydrocephalus in the quakingviable mutant mouse, Gabrielle Wilson, Hong Wang, Gary Egan, Philip Robinson, Martin Delatycki, Moira O'Bryan, Paul Lockhart, Human Molecular Genetics (2010), 19(8):1593-1602, doi:10.1093/hmg/ddq031.

• (4) MCH, Françoise Presse, Jean-Louis Nahon, Handbook of biologically active peptides, 2nd edition by Abba J. Kastin (2013), Chapter 110:828-837.

 

En savoir plus

• Melanin-concentrating hormone regulates beat frequency of ependymal cilia and ventricular volume, Grégory Conductier, Frédéric Brau, Angèle Viola, Fanny Langlet, Navean Ramkumar, Bénédicte Dehouck, Thibault Lemaire, Raphaël Chapot, Laurianne Lucas, Carole Rovère, Priscilla Maitre, Salma Hosseiny, Agnès Petit-Paitel, Antoine Adamantidis, Bernard Lakaye, Pierre-Yves Risold, Vincent Prévot, Olivier Meste, Jean-Louis Nahon, Alice Guyon, Nature Neuroscience (2013), doi:10.1038/nn.3401.

   

Contact chercheurs

• Jean-Louis Nahon
• Grégory Conductier
• Alice Guyon
  Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC)
  UMR 7275 CNRS/Université Nice Sophia Antipolis
  660 route des lucioles
  06560 Valbonne