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ASP, une protéine à privilégier dans la lutte contre le Sida ?

 

L'expression de la protéine anti-sens ASP pourrait permettre au VIH-1, l'agent responsable du Sida, de se multiplier efficacement chez son hôte en induisant l'autophagie dans les cellules qu'il infecte. C'est ce que vient de démontrer l'équipe de Jean-Michel Mesnard au Centre d'études d'agents pathogènes et biotechnologies pour la santé (CPBS, CNRS/Universités Montpellier 1 et 2), en collaboration avec des chercheurs canadiens. Ce travail publié dans Journal of Virology vient compléter les précédents travaux de cette même équipe, suggérant que la protéine ASP est une cible prometteuse pour le traitement de la maladie.

 

Les virus sont des agents infectieux qui ne se développent et ne se reproduisent qu'à l'intérieur des cellules d'un hôte spécifique. Ils sont en effet incapables de reproduire leur matériel génétique de façon autonome et ont besoin de la machinerie de la cellule infectée pour fabriquer leurs propres copies. Chez les rétrovirus tels que le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), l'information génétique est portée par une molécule d'ARN simple brin. Ils transportent à l'intérieur de leur capside une enzyme, la transcriptase inverse, chargée de convertir cet ARN viral en ADN proviral double brin pouvant s'intégrer dans le génome de la cellule infectée. Les gènes viraux sont alors transcrits puis traduits en protéines par la machinerie cellulaire comme s'ils faisaient naturellement partie du génome de la cellule hôte.

L'équipe de Jean-Michel Mesnard a été la première à démontrer clairement que la transcription de l'ADN rétroviral peut se faire de manière bidirectionnelle (1). Mais tandis que les transcrits « sens » permettent la synthèse des protéines virales essentielles à la formation de nouvelles particules infectieuses, les transcrits « anti-sens » sont quant à eux impliqués dans la production de protéines virales dont les fonctions exactes restent encore mal connues. Les travaux fructueux des chercheurs du CPBS sur la protéine anti-sens HBZ exprimée par le virus T-lymphotropique humain de type 1 (HTLV-1) laissent supposer que les protéines anti-sens peuvent constituer des cibles antivirales particulièrement prometteuses (2). C'est pourquoi ils se sont penchés sur le cas du VIH-1 et sur l'expression de la protéine anti-sens ASP.

En collaboration avec l'équipe de Benoit Barbeau à l'Université du Québec à Montréal (UQAM), les chercheurs ont montré que la transcription anti-sens chez le VIH-1 est très peu observée dans les lymphocytes T activés, impliqués dans la production virale, alors qu'elle est très fréquente dans les cellules d'origine monocytaire, les macrophages et les cellules dendritiques, impliqués dans la présentation de l'antigène et donc dans l'activation de la réponse immunitaire contre le VIH-1. Ils ont alors remarqué que la production de la protéine ASP était inversement proportionnelle à la production de la protéine Gag, indispensable à la formation des nouvelles particules virales. Les cellules d'origine monocytaire ont été décrites comme des cellules réservoirs, où le virus peut rester caché pendant plusieurs années. La balance entre l'expression d'ASP et de Gag, qui est probablement contrôlée par le trans-activateur viral Tat, pourrait permettre de cibler ces réservoirs viraux (3).

Plus récemment, et toujours en collaboration avec l'équipe canadienne de l'UQAM, les chercheurs ont mis au point une technique pour optimiser la détection de la protéine ASP dans les cellules infectées par le VIH-1. Ils sont ainsi parvenus à visualiser, pour la première fois, l'expression d'ASP dans différents types de cellules de mammifères en culture. La localisation ponctuée des agrégats d'ASP à la membrane des cellules infectées a interpellé les scientifiques, car elle est caractéristique de la présence d'autophagosomes, structures impliquées dans le phénomène d'autophagie. L'autophagie est la voie de dégradation des constituants cellulaires, qui permet à la cellule de renouveler ses organites ou de se débarrasser d'éléments pathogènes. Même si les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore tous clarifiés, il est aujourd'hui admis que la plupart des virus, et en particulier le VIH-1, peuvent moduler l'autophagie pour se multiplier intensément, facilitant ainsi la progression de l'infection. Les chercheurs ont montré que la protéine ASP colocalise et interagit au niveau des autophagosomes avec LC3, une protéine clé de l'autophagie, et qu'en l'absence d'expression de Tat et de Gag, le blocage de l'autophagie favorise effectivement la production d'ASP dans des cellules contenant de l'ADN proviral. Ils ont de plus observé que la réplication du VIH-1 dans la lignée cellulaire humaine promonocytaire U937 est dépendante de l'expression de la protéine ASP. De façon intéressante, ces résultats suggèrent qu'ASP pourrait permettre la réplication optimale du virus en induisant l'autophagie dans les cellules d'origine monocytaire. L'autophagie reste cependant un mécanisme antiviral que le VIH-1 doit contrôler au stade de la dégradation pour se répliquer efficacement.

Désormais, les chercheurs du CPBS tentent de comprendre quelle pourrait être la fonction de la protéine ASP lors des étapes plus tardives de l'infection, lorsque les protéines Tat et Gag ne sont plus exprimées dans les cellules infectées. L'ensemble de ces travaux sur la protéine ASP viennent s'adjoindre aux études menées sur la protéine HBZ pour soutenir l'idée d'un intérêt tout particulier des protéines virales anti-sens dans la recherche perpétuelle de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les rétrovirus.

 

Figure : Hypothèse sur la régulation de l'expression du gène asp dans des cellules d'origine monocytaire infectées par VIH-1. © CPBS, Jean-Michel Mesnard

 

 

Notes

• (1) The complementary strand of the human T-cell leukemia virus type 1 RNA genome encodes a bZIP transcription factor that down-regulates viral transcription, Gilles Gaudray , Frédéric Gachon, Jihane Basbous, Martine Biard-Piechaczyk, Christian Devaux, Jean-Michel Mesnard, Journal of Virology (2002), 76(24):12813-12822, doi:10.1128/JVI.76.24.12813-12822.2002.

• (2) HBZ, a new important player in the mystery of adult T-cell leukemia. Jean-Michel Mesnard, Benoit Barbeau, Christian Devaux, Blood (2006) 108(13):3979-3982, doi:10.1182/blood-2006-03-007732.

• (3) HIV-1 antisense transcription is preferentially activated in primary monocyte-derived cells, Sylvain Laverdure, Antoine Gross, Charlotte Arpin-André, Isabelle Clerc, Bruno Beaumelle, Benoit Barbeau, Jean-Michel Mesnard, Journal of Virology (2012), 86(24):13785-9, doi:10.1128/JVI.01723-12.

 

En savoir plus

• Detection of the HIV-1 minus-strand-encoded antisense protein and its association with autophagy, Cynthia Torresilla, Émilie Larocque, Sébastien Landry, Marilène Halin, Yan Coulombe, Jean-Yves Masson, Jean-Michel Mesnard, Benoit Barbeau, Journal of Virology (2013), 87(9):5089-5105, doi:10.1128/JVI.00225-13.

 

Contact chercheur

• Jean-Michel Mesnard
  Centre d'études d'agents pathogènes et biotechnologies pour la santé (CPBS)
  UMR5236 CNRS/Universités Montpellier 1 et 2
  1919 route de Mende
  34293 Montpellier Cedex 5