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Comment le parasite de la toxoplasmose pilote à distance les suppresseurs de tumeurs de sa cellule hôte

Confiné au sein d'une vacuole protectrice, l'agent de la toxoplasmose est capable de prendre les rênes de sa cellule hôte sans s'exposer au moindre danger. Une équipe du Laboratoire adaptation et pathogénie des micro-organismes (LAPM, CNRS/Université Joseph Fourier) a identifié une nouvelle protéine secrétée par le parasite pour contrôler à distance certains suppresseurs de tumeurs de la cellule hôte, normalement chargés de préserver l'intégrité du génome. Ces travaux menés avec la collaboration du CEA et de l'Inserm ont été publiés dans la revue Cell Host & Microbe.

Toxoplasma gondii est l'agent pathogène responsable de la toxoplasmose, une infection quasiment asymptomatique chez les personnes immunocompétentes mais qui peut se manifester sévèrement chez les individus dont le système immunitaire est affaibli ou immature. Toxoplasma gondii se développe dans une vacuole « parasitophore » qui l'isole du milieu intracellulaire de la cellule qui l'héberge. Tout en le protégeant des défenses cellulaires de son hôte, cette vacuole lui permet de créer un environnement singulier et propice à sa multiplication. Pendant toute la durée du cycle infectieux, il injecte également des effecteurs protéiques dans sa cellule hôte pour détourner des fonctions cellulaires essentielles à son propre avantage.

L'équipe encadrée par Mohamed-Ali Hakimi au LAPM a identifié une nouvelle protéine secrétée par Toxoplasma gondii dans le but de dérouter la machinerie de son hôte. Cette protéine parasitaire appelée GRA16 a la propriété inédite de traverser la membrane de la vacuole parasitophore pour être délivrée dans le centre de commandement de la régulation de l'expression génique, le noyau de la cellule hôte. A cet endroit, elle entre en interaction avec la déubiquitinase HAUSP qui régule l'expression du gène p53, le plus célèbre des gènes suppresseurs de tumeurs. Lorsque le matériel génétique d'une cellule est endommagé, l'activation du facteur de transcription p53 permet de contrôler la croissance cellulaire ou d'induire le suicide de la cellule pour maintenir l'intégrité du génome et prévenir la transformation des cellules de notre organisme en cellules cancéreuses. Les chercheurs ont montré que via son interaction avec HAUSP, GRA16 multiplie le niveau cellulaire de p53, provoquant ainsi des effets collatéraux sur la prolifération de la cellule infectée.

Les régions de GRA16 essentielles à sa translocation à travers la membrane de la vacuole parasitophore et à son interaction avec HAUSP ont été déterminées avec précision. Les mécanismes exacts mis en jeu n'ont pas encore été élucidés, mais semblent particulièrement complexes. En effet, la protéine parasitaire GRA16 interagit aussi avec un autre suppresseur de tumeur, la phosphatase PP2A, qui est associée à une sous-unité régulatrice B55. Les chercheurs ont montré que GRA16 est responsable de la translocation de la sous-unité B55 du cytoplasme vers le noyau de la cellule hôte, où la phosphatase PP2A opère. Les régions de GRA16 impliquées dans cette interaction sont différentes de celles qui servent de plateforme d'amarrage à HAUSP.

Ainsi, bien que le processus invasif de Toxoplasma gondii soit particulièrement discret et que le parasite tente de passer inaperçu dans sa vacuole, sa présence bouleverse le fonctionnement de la cellule hôte. La vacuole parasitophore est érigée en écran protecteur qui isole le parasite des diverses activités toxiques de la cellule hôte, mais promeut en parallèle les échanges entre les deux partenaires. Ces travaux apportent pour la première fois la preuve que cette barrière protectrice peut-être traversée par une protéine soluble du parasite. Ils ouvrent également la voie à la découverte de l'arsenal d'effecteurs parasitaires secrétés dans la cellule infectée et permettant vraisemblablement la survie du parasite et de la cellule qui l'abrite.

 

Figure : Cellule humaine infectée par Toxoplasma gondii. Le parasite injecte la protéine effectrice GRA16 (en rouge) dans le noyau de sa cellule hôte. © LAPM, Alexandre Bougdour

En savoir plus

• Host cell subversion by Toxoplasma GRA16, an exported dense granule protein that targets the host cell nucleus and alters gene expression, Alexandre Bougdour, Eric Durandau, Marie-Pierre Brenier-Pinchart, Philippe Ortet, Mohamed Barakat, Sylvie Kieffer, Aurélie Curt-Varesano, Rose-Laurence Curt-Bertini, Olivier Bastien, Yohann Coute, Hervé Pelloux, Mohamed-Ali Hakimi, Cell Host & Microbe (2013), doi:10.1016/j.chom.2013.03.002.

 

Contact chercheur

• Mohamed-Ali Hakimi
  Laboratoire adaptation et pathogénie des micro-organismes (LAPM)
  UMR5163 CNRS/Université Joseph Fourier
  Université Joseph Fourier
  Domaine de la Merci - Institut Jean Roget
  38700 La Tronche