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Parutions

 

Jeux de symétrie et d’asymétrie chez un récepteur nucléaire


Les chercheurs de l’équipe de Bruno Klaholz, récemment installés dans le tout nouveau Centre de Biologie Intégrative de l’Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire, ont utilisé une technique de cryo-microscopie électronique à haute résolution pour établir la structure du récepteur nucléaire de l’hormone ecdysone des insectes lié à un élément de réponse ADN. Dans une étude publiée dans la revue Nature Communications, ils dévoilent une structure inédite comprenant la partie du récepteur liant l’hormone et son domaine de liaison à l’ADN. Ces résultats mettent en lumière une asymétrie inattendue et permettent de mieux comprendre le fonctionnement général des récepteurs stéroïdiens.

 

Les récepteurs nucléaires sont des protéines du noyau cellulaire qui, après avoir été activés par des hormones, se lient sur des séquences d’ADN appelées « éléments de réponse » afin d’activer l’expression de certains gènes. Ils sont impliqués dans de nombreuses fonctions biologiques vitales et donc potentiellement des cibles privilégiées pour le développement de nouveaux médicaments. Les mécanismes précis de la reconnaissance spécifique d’un récepteur sur son site de liaison ADN sont mal connus et l’élucidation de leur structure est un défi que souhaitent relever les chercheurs de l’équipe de Bruno Klaholz. Déjà en 2012, ils étaient parvenus à déterminer la structure en 3 dimensions du récepteur de la vitamine D (VDR) lié à l’ADN, une prouesse au vu de sa très petite taille qui le rend à peine visible même avec un microscope électronique. Alors que les éléments de réponse de ce type de récepteur étaient deux séquences identiques répétées, les chercheurs se sont cette fois-ci intéressés à une autre famille de récepteurs, les récepteurs stéroïdiens, dont les éléments de réponse correspondent dans ce cas à une répétition inversée d’une séquence ADN, suggérant un mécanisme différent.
Œstrogènes, androgènes, progestérone, glucocorticoïdes, les récepteurs stéroïdiens sont impliqués dans de nombreuses maladies. Dans cette grande famille, l’équipe s’est penchée plus précisément sur le cas du récepteur de l’ecdysone (EcR), une protéine contrôlant la mue des insectes. EcR se lie à une autre protéine, USP, pour former un complexe qui vient se fixer sur les éléments de réponse. Ces derniers sont deux séquences d’ADN quasi-identiques qui, telles un palindrome, se lisent de la même manière mais en sens inverse sur le brin complémentaire. Ces séquences étant symétriques et n’étant séparées que par un seul nucléotide, les chercheurs s’attendaient à ce qu’EcR et USP se lient également de manière symétrique « comme un cavalier sur un cheval ». Or les résultats obtenus par cryo-microscopie électronique avec une précision de l’ordre du nanomètre (soit un millionième de millimètre) montrent une structure toute autre. Etonnamment, les deux protéines se positionnent à une extrémité de la séquence ADN et non au centre du site de reconnaissance, ce qui entraîne une structure asymétrique. Celle-ci est semblable à celle observée chez le récepteur de la vitamine D (VDR), mais avec une inversion de la position du domaine qui contient la poche de fixation de l’hormone sur EcR par rapport à VDR. En résumé, ce jeu de symétrie et d’asymétrie inattendue montre que la séquence de l’ADN est cruciale car elle contrôle la communication entre différentes régions du complexe, ce qui a des répercussions sur la manière dont certains gènes sont régulés.
Ces résultats apportent des informations inédites sur le mécanisme d’action des récepteurs nucléaires stéroïdiens et leur interaction avec des molécules susceptibles de moduler leur efficacité, qui laissent présager le développement à long terme de nouveaux traitements ciblant ces récepteurs.

 


 

 

 

 

 

Figure : La structure tridimensionnelle du complexe USP/EcR sur son ADN cible visualisée par cryo-microscopie électronique et reconstruction 3D révèle une organisation fortement asymétrique, contrairement à ce qu’on aurait pu supposer à partir de la quasi symétrie de la séquence ADN considérée; 5’ et 3’ indiquent l’orientation du gène régulé qui est positionné en aval (direction 3’) de la séquence liée par les récepteurs. Les ligands (représentés par des sphères), dont l’hormone stéroïdienne d’EcR, sont localisés dans une poche au sein du domaine de liaison du ligand (LBD). DBD : domaine de liaison à l’ADN. A droite, détails de la structure, illustrant le niveau de résolution de l’ordre du nanomètre, soit un millionième de millimètre.

©B.Klaholz

 

 

En savoir plus

  • M. Maletta, I. Orlov, P. Roblin, Y. Beck, D. Moras, I. M. L. Billas & B. P. Klaholz. The palindromic DNA-bound USP/EcR nuclear receptor adopts an asymmetric organization with allosteric domain positioning. Nat. Commun., 2014, 5:4139. doi: 10.1038/ncomms5139..


Contact chercheur

  • Bruno P. Klaholz

    Centre de Biologie Intégrative
    Department de biologie structurale intégrative
    Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
    UMR 7104 - U 964
    1, rue Laurent Fries
    BP 10142
    67404 ILLKIRCH CEDEX
    FRANCE

    Tel. 03.69.48.52.78

    Tel :04 91 26 91 24

 

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