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Parutions

 

Un mécanisme inédit de synchronisation de l’expression des génomes nucléaire et mitochondrial

 

La production d’énergie par la chaîne respiratoire des mitochondries nécessite un assemblage correct de sous-unités protéiques codées séparément par les génomes nucléaire et mitochondrial qui entretiennent un véritable «dialogue» assurant la synchronisation de l’expression de ces protéines. Les équipes d’Hubert Becker au laboratoire de Génétique moléculaire, génomique, microbiologie à l’ université de Strasbourg et de Jean-Paul di Rago à l’Institut de biochimie et génétique cellulaires à Bordeaux, révèlent le rôle central dans ce processus du complexe AME de S. cerevisiae composé de deux aminoacyl-ARNt synthétases et d’une ancre cytoplasmique. En conditions de respiration, l’inhibition de l’expression de l’ancre libère simultanément les deux aminoacyl-ARNt synthétases et leur permet, en se localisant l’une dans le noyau et l’autre dans la mitochondrie, de synchroniser l’expression des sous-unités d’un complexe de la chaine respiratoire. Cette étude est publiée dans la revue Molecular Cell.

 

Dans les cellules, les aminoacyl-ARNt synthétases (aaRS) sont responsables de la production des ARNts aminoacylés utilisés par le ribosome pour traduire les codons de l’ARNm. Chez tous les eucaryotes étudiés à ce jour, certaines aaRSs cytoplasmiques s’associent avec des protéines d’assemblage pour former des complexes multisynthétasiques (MSC). La complexité de ces édifices macromoléculaires s’est accrue au cours de l’évolution mais les bases moléculaires de leur formation et leurs rôles fonctionnels commencent seulement à être élucidées. En effet, la découverte de tels assemblages donne à penser que l’association de ces enzymes sous forme de complexes, notamment à proximité du ribosome, contribue à l’efficacité de la traduction. Au cours des dernières années, il a été montré que certaines aaRSs présentes dans les MSC pouvaient s’en dissocier pour se relocaliser dans d’autres compartiments subcellulaires ou participer à d’autres complexes macromoléculaires et y exercer de nouvelles fonctions – non canoniques – sans lien avec la traduction. Ainsi, les aaRSs dont on pensait connaître toutes les facettes, se révèlent être des enzymes multifonctionnelles dont les rôles insoupçonnés sont en cours d’exploration comme l’illustre l’étude des équipes des équipes d’Hubert Becker à l’Institut de physiologie et chimie biologique et de Jean-Paul di Rago à l’Institut de biochimie et génétique cellulaires à Bordeaux.

La levure Saccharomyces cerevisiae possède le plus petit MSC identifié à ce jour. Ce complexe cytosolique, appelé AME, est composé de la méthionyl-ARNt synthétase (cMRS) et de la glutamyl-ARNt-synthétase (cERS), toutes deux liées à une protéine d’assemblage, Arc1p, qui joue un rôle d’ancrage dans le cytoplasme.

Les chercheurs ont découvert que lors de la transition entre fermentation et respiration, l’activation de la voie de signalisation de la kinase Snf1/4 qui joue le rôle de senseur de glucose, inhibe la transcription du gène ARC1. Cette réduction importante du niveau de l’ancre cytosolique entraine la dissociation du complexe AME et la relocalisation simultanée de la cERS dans la mitochondrie et de la cMRS dans le noyau. Afin d’élucider les rôles respectifs des deux ARNt synthétases, les chercheurs ont créé des souches de levure « désynchonisées » car incapables de libérer soit la cERS soit la cMRS du complexe AME. Une étude approfondie de leurs mitochondries a été réalisée par microscopie électronique couplée à l’immunodétection avec des anticorps liés à des billes d’or, mesure de l’activité des chaines respiratoires, analyse de la transcription et de la traduction de leurs sous-unités ainsi que de l’assemblage des complexes. Ceci a permis de montrer que la relocalisation mitochondriale de la cERS est essentielle pour la traduction de l’ARNm de la protéine Atp9p. Dans une souche sauvage, cette sous-unité s’oligomérise (10 exemplaires d’Atp9) pour former l’anneau rotatif transmembranaire qui appartient au domaine FO de l’ATP synthase (Complexe V). De manière synchrone, la cMRS se relocalise dans la noyau, se lie à deux sous-unités de l’ARN polymérase II et régule la transcription du gène de la sous-unité Atp1p de la tête catalytique appartenant au domaine F1 de l’ATP synthase. L’expression simultanée de ces 2 sous-unités appartenant aux domaines FO et F1 est essentielle pour l’assemblage d’une ATP synthase active au niveau de la membrane interne de la mitochondrie et donc la production énergétique de la cellule de levure qui respire.

Cette coordination rendue possible par la synchronisation de l’expression de gènes nucléaires et mitochondriaux est appelée « dialogue nucléo-mitochondrial ». Toute perturbation de la synchronie de la dissociation du complexe AME conduit à l’assemblage d’une chaîne respiratoire défectueuse dont la production d’énergie est diminuée et celle de radicaux libres augmentée. L’élucidation de ce mécanisme et la disponibilité des souches désynchronisées ouvrent la voie à une meilleure compréhension de l’assemblage et de l’expression des complexes de la chaine respiratoire et sur un plan général à l’étude des dysfonctionnements liés aux maladies mitochondriales.

 

Figure : Lorsque la levure Saccharomyces cerevisiae fermente, la méthionyl-ARNt synthétase (cMRS, orange) et la glutamyl-ARNt synthétase (cERS, mauve) sont liées à Arc1p (rouge), une protéine d’ancrage cytoplasmique, et forment ainsi le complexe multisynthétasique AME. Ce complexe est responsable de la formation des Met-ARNtMet et Glu-ARNtGlu utilisées pour la synthèse protéique. Lorsque la levure passe au métabolisme respiratoire, l’expression de l’ancre est inhibée permettant à la cMRS et à la cERS de se localiser simultanément dans le noyau et la mitochondrie. Ceci permet de synchroniser la transcription du gène nucléaire d’une sous-unité du domaine F1 (ATP1) de l’ATP synthase avec la traduction du transcrit du gène mitochondrial d’une sous-unité de son domaine FO (ATP9).

© Hubert D. Becker

 

En savoir plus


Contact chercheurs

  • Hubert D. Becker
    Génétique moléculaire, génomique, microbiologie
    UMR 7156. CNRS et Université de Strasbourg
    Institut de Physiologie et Chimie Biologique
    21, rue René Descartes
    F-67084 Strasbourg Cedex
    Tél: 03 68 85 14 70

  • Jean-Paul di Rago
    Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
    &, rue Camille Saint Saëns
    CS 61390
    33077 Bordeaux Cedex
    Tél : 05 56 99 90 43

 

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