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Parutions

 

Régulation de gènes et boucle de chromatine

 

Des chercheurs du Laboratoire de biologie moléculaire eucaryote (CNRS - Université de Toulouse3) ont développé une nouvelle stratégie de prédiction des interactions à longue distance entre des facteurs de régulation et leurs gènes cibles distants. Cette étude parue dans Molecular Cell, démontre que ces rapprochements, via des boucles de chromatine, sont fréquemment impliqués dans la régulation de gènes distants. Cette méthode ouvre de belles perspectives de compréhension des réseaux complexes de régulation des gènes.

 

L’absence d’un facteur de régulation peut engendrer des dysfonctionnements dans l’activité de nombreux gènes. Ils sont en partie expliqués par un mode de régulation direct, qui repose sur la fixation du facteur aux abords des gènes cibles. En outre, de nombreux gènes sont souvent dérégulés sans toutefois présenter de signature pour la fixation du facteur. L’équipe d’Olivier Cuvier s’est intéressée à cette dernière famille de gènes qui ne correspondait pas à des cibles directes pour un facteur donné, mais qui étaient malgré tout affectés par son absence. En se basant sur leurs analyses de prédiction de boucles de chromatine à haute résolution, ils ont démontré que de nombreux gènes dérégulés sont en fait ciblés par le facteur mais à distance ! Via la formation de boucles qui rapprochent physiquement le facteur de ces nouvelles cibles dites « indirectes ».


A noter que leur démonstration repose sur le traitement mathématique de données obtenues par cartographie physique du génome, grâce àla technique de Chromosome Conformation Capture, mais dont le manque de précision (environ 20 000 nucléotides) condamnait la démonstration vis à vis de contacts spécifiques avec des éléments régulateurs. Un jeune mathématicien et un biostatisticien de l’équipe ont alors entrepris un processus d’« agrégation » des données nécessitant plus de 5 jours de traitement à un super-calculateur. Ces analyses ont permis de lever un verrou scientifique important en atteignant la résolution recherchée. Conclusion : les sites prédits sont effectivement des points de contacts préférentiels et reflètent véritablement la formation de boucles de chromatine.


Acharnés et avides de savoirs, les scientifiques toulousains ne se sont pas contentés de cette réussite. Afin de confirmer que les facteurs de régulation ont bien un impact sur les gènes via les boucles, ils ont produit une protéine mutante capable de perturber la formation de ces mailles de chromatine, démontrant ainsi l’action spécifique via ces boucles, sur le dysfonctionnement des gènes distants. Une grande partie des dérégulations de gènes distants, longtemps confondus avec des dérégulations non spécifiques, pourrait être expliquée par la découverte de ces contacts par boucles spécifiques. Les auteurs suggèrent que les gènes ainsi ciblés seraient d'autant plus sensibles à ces effets qu'ils sont en « pause », c’est-à-dire en attente d’un signal activateur qui impliquerait certains oncogènes. Une future piste d’étude ?


Figure : Identification des gènes susceptibles d'être régulés à distance, via la formation de boucles de chromatine. Le facteur représenté par une sphère orange se lie directement aux abords de certains gènes (flèche orange) permettant ainsi de les réguler de façøn directe. En outre, parmis les gènes distants (flèches bleues ou blanches) certains sont régulés par ce même facteur via la formation de boucle de chromatine. Les pics de fixation appelés 'indirects' détectent ces interactions lointaines, et permettent de prédire, parmis les gènes présents dans un domaine globulaire de chromosomes, lesquels sont susceptible d'être régulés via des interactions boucle-dépendante, à distance.

 

 

En savoir plus

  • Chromatin Immunoprecipitation Indirect Peaks Highlight Long-Range Interactions of Insulator Proteins and Pol II Pausing, Jun Liang, Laurent Lacroix, Adrien Gamot, Suresh Cuddapah, Sophie Queille, Priscillia Lhoumaud, Pierre Lepetit, Pascal G.P. Martin, Jutta Vogelmann, Franck Court, Magali Hennion, Gaël Micas, Serge Urbach, Olivier Bouchez, Marcelo Nöllmann, Keji Zhao, Eldon Emberly, Olivier Cuvier, Molecular Cell (2014), doi : 10.1016/j.molcel.2013.12.029


Contact chercheurs

  • Olivier Cuvier

    Laboratoire de biologie moléculaire des eucaryotes (LBME)
    UNIVERSITE TOULOUSE 3 - PAUL SABATIER
    Bât IBCG
    118 Route de Narbonne
    31062 TOULOUSE CEDEX 4

 

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