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Parutions

 

Un lien moléculaire établi entre réponse au stress et syndrome d’alcoolisation foetale

 

La cause la plus fréquente de retard mental non génétique est liée à la consommation d’alcool pendant la grossesse. L’exposition prénatale à l’alcool, en altérant les processus de migration des jeunes neurones, perturbe la formation des couches du cortex cérébral. Une étude menée par une équipe de l’Unité d’Épigénétique et destin cellulaire, en partenariat avec un laboratoire de l’Hôpital Robert Debré, révèle que ces défauts de migration résultent de l’activation permanente d’un facteur de réponse au stress de l’environnement entraînée par l’exposition du fœtus à l’alcool. Cette étude fait l’objet d’une publication dans EMBO Molecular Medicine.

 

C’est une petite phrase de Pierre Gressens, dans une revue des travaux de son équipe, mentionnant le fait que l’exposition à l’alcool provoque des défauts de migration neuronale dans le cortex en développement qui met « la puce à l’oreille » de Valérie Mezger et la conduit à s’interroger sur l’implication possible dans le syndrome d’alcoolisation foetale des facteurs de transcription HSF qu’elle étudie depuis plusieurs années. Elle se souvient alors que, dès les années 80, des travaux ont fait état de l’activation du facteur de transcription de réponse au stress HSF1 (Heat Shock Factor 1) sous l’effet de l’exposition à l’alcool. Or, de son côté, son équipe avait mis en évidence le rôle dans la modulation de la migration des neurones fœtaux du facteur HSF2, structurellement apparenté à HSF1 et capable de lier les mêmes éléments de séquence conservés sur l’ADN (Heat Shock Elements ou HSE). Une question s’impose alors à elle: si le facteur de réponse au stress HSF2 est impliqué dans la formation du cortex en conditions normales, que va-t-il se passer si le cortex en développement est exposé in utero à l’alcool qui est susceptible d’activer HSF1?. La collaboration que l’équipe de V. Mezger établit avec celle de P. Gressens va y apporter une réponse inédite.

 

Dans le cortex en formation, les jeunes neurones sont issus de la division de précurseurs neuraux au sein de zones de prolifération profondes. A des stades précis, des cellules filles, issues de ces divisions, sortent du cycle cellulaire, quittent les zones prolifératives situées le long des ventricules et migrent d’une manière dite « radiaire » vers l’extérieur du cortex en développement. Des vagues successives de migration de jeunes neurones vont permettre ainsi la formation de six couches dans le cortex. Ce long voyage, de l’ordre du centimètre chez l’Homme, est coordonné par des gènes contrôlant la dynamique des microtubules, cytosquelette cellulaire permettant à chaque neurone de migrer. Le facteur HSF2, très abondant et spontanément actif dans le cortex en développement, se lie sur des sites HSE dans ces gènes de contrôle de la migration neuronale et module finement leur expression, contribuant ainsi à l’orchestration du positionnement neuronal dans le cortex. Au cours de tous ces processus, le facteur HSF1 est présent, mais inactif, dormant ou « silencieux ».

 

En utilisant des modèles cellulaires neuraux et des modèles de souris invalidées pour le gène Hsf2, l’équipe de V. Mezger a montré que l’exposition fœtale à l’alcool maintient le facteur HSF2 activé et lui permet de jouer un rôle prééminent dans l’activation chronique de HSF1. Cette activation conduit à l’association des facteurs HSF1 et HSF2 sous forme d’hétérotrimères, à leur fixation sur les sites spécifiques HSE (liés par HSF2 seul dans les conditions normales), et à des perturbations de l’expression de nombreux gènes dirigeant la migration neuronale.


Quand le facteur HSF2 est absent, HSF1 ne peut pas être activé par l’alcool et les défauts de positionnement neuronaux sont moins sévères. HSF2 est donc un médiateur de ces effets de l’alcoolisation fœtale sur la migration neuronale dans le cortex. Son effet bénéfique dans le cerveau normal en développement est en quelque sorte « piraté » par l’alcool et détourné en action délétère, en raison de ses capacités insoupçonnées à permettre l’activation chronique du facteur majeur de réponse au stress HSF1.

 

Cette étude, en apportant un cadre mécanistique aux effets de l’alcool sur la migration neuronale dans le cerveau en développement, est susceptible de renforcer les stratégies de prévention concernant la prise d’alcool pendant la grossesse. Elle ouvre aussi potentiellement un horizon thérapeutique. Le facteur HSF1 est actuellement la cible de cribles à grande échelle, visant à identifier des molécules capables de moduler son activité dans des stratégies anti-cancéreuses et anti-neurodégénératives. Cette étude montre l’intérêt d’étendre ces cribles au facteur HSF2 et conforte l’espoir de pouvoir appliquer à long terme ces molécules à la prévention ou au traitement du syndrome d’alcoolisation foetale.


Figure : Dans le cortex cérébral en développement en conditions normales (sans exposition à l’alcool), les jeunes neurones issus des précurseurs neuronaux dans la zone proliférative (zone bleue) migrent (flèches rouges) vers la surface du cerveau où se forment les couches du cortex (zone rose saumon). Le facteur HSF2 actif sous forme de trimère (ellipses vertes) contribue au positionnement correct des neurones dans le cortex en modulant finement l’expression de gènes impliqués dans la migration neuronale par sa liaison à des séquences d’ADN spécifiques (HSE). Lors de l’exposition fœtale à l’alcool, HSF2 reste actif et dirige l’activation chronique du facteur HSF1 (ellipses roses). La formation d’hétérotrimères HSF1-HSF2 perturbe l’expression des gènes et conduit à des aberrations de migration neuronale (flèches blanches en pointillés).
Le dessin au crayon a été réalisé par Léa Lallemand, sept ans, lorsqu’elle a été mise au courant du projet réalisé dans cette étude.

©Léa Lallemand,Valérie Mezger/CNRS

 

 

En savoir plus

  • Heat shock factor 2 is a stress-responsive mediator of neuronal migration defects in models of fetal alcohol syndrome, El Fatimy R, Miozzo F, Le Mouël A, Abane R, Schwendimann L, Sabéran-Djoneidi D, de Thonel A, Massaoudi I, Paslaru L, Hashimoto-Torii K, Christians E, Rakic P, Gressens P, Mezger V. ,EMBO Molecular Medicine (2014), doi : 10.15252/emmm.201303311


Contact chercheurs

  • Valérie Mezger
    Tél. : 01 57 27 89 14
    Epigénétique et destin cellulaire (CNRS/Université Paris Diderot)

 

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