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MicroARN et inactivation de la fonction gonadotrope hypophysaire


Le neuropeptide GnRH stimule la production des hormones gonadotropes qui régulent le fonctionnement des ovaires et testicules. Cependant, une exposition prolongée à la GnRH conduit rapidement à un arrêt de la production des gonadotropines, un phénomène utilisé pour réduire momentanément la production de stéroïdes sexuels dans certaines situations pathologiques. Une équipe de l’Institut de biologie fonctionnelle et adaptative révèle le rôle clé joué par une boucle de régulation entre deux microARN dans cette désensibilisation. Cette étude est publiée dans la revue Scientific Reports.


Chez les mammifères, le récepteur de la GnRH (GnRHR) a une structure unique parmi les récepteurs à sept domaines transmembranaires, caractérisée par l’absence de queue intracellulaire. De fait, ce récepteur n’est pas soumis aux mécanismes classiques de phosphorylation et d’internalisation responsables de la désensibilisation de ce type de récepteurs. Pourtant, l’exposition prolongée à la GnRH entraîne rapidement l’arrêt de la stimulation de la production des hormones gonadotropes. Les mécanismes responsables de cette désensibilisation originale ont fait l’objet de nombreuses études par des approches classiques mais restent encore mal compris. L’équipe de Joëlle Cohen-Tannoudji a abordé l’étude de cette désensibilisation par le biais des régulations exercées par les microARN (miARN).
Les chercheurs montrent tout d’abord que l’action stimulante de la GnRH hypothalamique sur la production des hormones gonadotropes hypophysaires LH et FSH nécessite la levée d’un blocage exercé par miR-125b sur plusieurs acteurs de la voie de signalisation couplée à la protéine Gαq/11 : quand la cellule gonadotrope est soumise à un traitement à la GnRH, le couplage du GnRHR à la protéine Gαs permet, dans un premier temps, l’activation de la protéine kinase A (PKA) responsable de la phosphorylation activatrice de la méthyl-transférase NSun2 (cf schéma : 1), provoquant la méthylation de miR-125b et sa diminution cellulaire. L’abaissement du niveau de miR-125b permet ainsi l’activation de la voie Gαq/11 par la GnRH (2) conduisant à l’augmentation de l’expression des hormones gonadotropes LH et FSH. L’activation de la voie Gαq/11 permet aussi la stimulation transcriptionnelle d’un autre microARN, miR-132, ainsi que l’élévation du niveau de la sous-unité catalytique de la phosphatase PP1α. En retour, miR-132 inhibe la production de NSun2 (3) dont l’activité est également diminuée sous l’effet de la phosphatase PP1 (4). Ces deux actions contribuent au retour de miR-125b à son niveau d’équilibre, inhibiteur sur la voie Gαq/11, et, en conséquence, à l’arrêt de la stimulation de la production des hormones gonadotropes, ainsi que de celle de miR-132 et de PP1α.
L’équipe démontre ainsi l’existence d’une boucle de rétroaction originale entre deux miARN, miR-125b et miR-132, mettant en jeu des facteurs ubiquistes, PKA, NSun2 et PP1α. Cette boucle de régulation tend à ramener miR-125b et miR-132 à leur valeur d’équilibre, assurant la protection et la désensibilisation de la cellule gonadotrope à une activation prolongée par la GnRH. Les différents acteurs de cette boucle étant très largement présents dans l’organisme, cette boucle de rétroaction pourrait être impliquée dans de nombreuses autres régulations impliquant ces deux miARN qui ont, dans le système nerveux au moins, des actions opposées.

Figure : La boucle de régulation entre miR-125b et miR-132 dans la cellule gonadotrope. La GnRH active par la voie Gαs/PKA (1) la méthyle-transférase NSun2 conduisant à la méthylation de miR-125b. La diminution induite de miR-125b lève le blocage exercé sur la voie Gαq/11 (2), entraînant la stimulation de la production des gonadotropines LH et FSH mais aussi de miR-132 et de la sous-unité catalytique de la PP1α (Ppp1ca). Le niveau élevé de miR-132 inhibe la production de NSun2 (3) qui est également inactivée par PP1α (4), ce qui ramène miR-125b à son niveau inhibiteur de la voie Gαq/11, provoquant l’arrêt de la production des gonadotropines.

© Bruno Quérat


 

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Contact chercheur

  • Bruno Quérat
    Equipe Physiologie de l'Axe Gonadotrope
    Institut de Biologie Fonctionnelle et Adaptative
    CNRS UMR 8251- INSERM U1133-Université Paris-Diderot
    5, rue Thomas Mann
    CC 7007

    75205 Paris Cedex 13

    Tel: 01 57 27 84 09

     

     

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