L’acétylation de PLK4 : un régulateur de la stabilité du génome

Résultats scientifiques

Des chercheurs de Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, en partenariat avec l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, ont fait le lien entre des modifications post-traductionnelles de certaines protéines et le bon déroulement de la division cellulaire. Leurs résultats publiés le 31 octobre 2016 dans la revue Nature Communications, montrent que l’acétylation de la protéine kinase PLK4 conditionne son activité de contrôle des centrosomes, organites essentiels au bon déroulement de la mitose.

Une fois synthétisées, les protéines peuvent subir de petites modifications chimiques appelées modifications post-traductionnelles. Phosphorylation, méthylation, glycosylation, ubiquitination et autres font partie de ces modifications qui entraînent généralement un changement de fonction de la protéine concernée. Parmi elles, l’acétylation (soit l’ajout d’un groupe acétyle) est bien connue pour son rôle sur les protéines histones (protéines de compaction de l’ADN) et son implication dans la régulation des gènes, le cycle cellulaire, la réplication et la réparation de l’ADN. Cette modification touche cependant aussi plusieurs milliers d’autres protéines pour lesquelles son rôle est mal connu. L’équipe de László Tora à l’ Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire s’est concentrée sur les cibles de deux acétyltransférases homologues : KAT2A (GCN5) et KAT2B (PCAF). Les chercheurs ont mis en évidence près de 400 protéines acétylées par ces enzymes, parmi lesquelles la protéine kinase PLK4, déjà connue pour son rôle important dans la formation des centrosomes. 
Lorsqu’elles ne se sont pas en train de se diviser, les cellules animales comportent en général un seul centrosome, lui-même constitué de deux centrioles. Le rôle principal de ces organites consiste à former le fuseau mitotique qui va orienter la répartition des chromosomes lors de la division cellulaire. Alors qu’une multiplication anormale des centrosomes est souvent observée dans les cellules cancéreuses, comprendre les mécanismes précis de régulation de leur formation est donc fondamental et offre potentiellement de nouvelles cibles thérapeutiques.

En partenariat avec l’équipe de Pierre Gönczy (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne) et d’Annick Dejaegere (IGBMC), les chercheurs de l’équipe de László Tora ont montré au niveau moléculaire que l’acétylation de PLK4 par KAT2A/2B avait un effet inhibiteur sur son domaine kinase, lui-même impliqué dans le contrôle de la formation des centrosomes. Ce mécanisme est d’ailleurs corroboré par les résultats de la diminution de l’activité acétyltransférase de KAT2A/2B ayant pour effet la production de centrosomes surnuméraires. C’est donc l’acétylation par KAT2A/2B de PLK4 qui régule négativement son activité kinase afin d’empêcher la formation de centrioles excédentaires. Une fois dérégulé, ce mécanisme pourrait être impliqué dans la progression tumorale et donc être la cible de développements thérapeutiques.

 

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Figure : L’acétylation du domaine kinase de PLK4 régule la formation normale de 2 centrioles (en vert). Quand cette acétylation n’a pas lieu, des centrioles surnuméraires se forment et la cellule devient anormale.

© László Tora

 

 

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