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Parutions

 

Pour une expression précise des gènes des anticorps, un commutateur temporel est nécessaire…

 

L’expression des gènes chez les mammifères est souvent régulée par des éléments distants sur le chromosome qui contribuent à la spécificité de l’expression dans un tissu donné et à des stades de développement précis. Cette régulation à distance opère dans des domaines chromatiniens dynamiques délimités par des facteurs architecturaux et elle est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. L’équipe d’Ahmed Amine Khamlichi à l’institut de pharmacologie et de biologie structurale, identifie un nouvel élément de régulation temporelle de l'expression des gènes de la région constante des anticorps. Cette étude a été publiée dans la revue PNAS


Au cours d’une réponse immunitaire, la rencontre avec un antigène induit d’importants changements dans le programme génétique des lymphocytes B (spécialisés dans la production des anticorps) impliquant notamment des remaniements physiologiques de leur génome. Cependant, dans certains cas encore mal compris, ces remaniements peuvent aboutir à des translocations chromosomiques qui consistent en des échanges réciproques de portions de chromosomes, menant éventuellement à des cancers (lymphomes, myélomes).


Dans le cas spécifique de l’expression du locus des chaînes lourdes des anticorps (locus IgH), on distingue deux grandes étapes dont chacune est contrôlée par des éléments de régulation différents : une expression précoce aux stades immatures du développement des lymphocytes B qui implique essentiellement la région dite variable du locus et une expression tardive aux stades matures et terminaux du développement qui cible la région constante. Pourquoi l’expression des gènes de la région constante du locus IgH est-elle restreinte aux stades tardifs du développement ?


Les chercheurs ont montré que cette expression restreinte était due en grande partie à un nouvel élément de régulation identifié dans le locus IgH. Cet élément fixe un facteur architectural (appelé CTCF) qui bloque l’effet d’un puissant activateur transcriptionnel situé en aval du locus (voir figure). Cependant, après activation des lymphocytes B suite à une rencontre avec un antigène, CTCF est éjecté et l’activateur transcriptionnel peut alors cibler les promoteurs des gènes constants en fonction de la nature du signal extracellulaire. L’équipe d’Ahmed Amine Khamlichi a généré un modèle murin dépourvu de cet élément de régulation. De manière surprenante, plusieurs gènes constants normalement exprimés aux stades tardifs du développement sont maintenant exprimés aux stades précoces en l’absence de toute activation des cellules B.


Ces résultats suggèrent fortement que ce nouvel élément de régulation fonctionne comme un commutateur inductible qui contrôle, au moins en partie, l’expression temporelle du locus IgH, en isolant notamment l’activateur transcriptionnel 3’RR (3’ Regulatory Region, voir figure) de certains gènes constants avant rencontre des cellules B avec l’antigène.    


Ces résultats ouvrent d’importantes perspectives, aussi bien sur le plan fondamental que cancérologique. En particulier, l’élucidation du rôle de cet élément de régulation dans l’architecture tridimensionnelle du locus IgH devrait permettre de comprendre les mécanismes en jeu lors de l’établissement, du maintien et de la perturbation de larges domaines chromatiniens. Ceci éclairerait la fonction précise de la dynamique de ces domaines dans l’expression ou l’extinction des gènes ainsi que dans la temporalité des translocations chromosomiques impliquant le locus IgH.

 

Figure : A. Schéma du locus IgH montrant la localisation du nouvel élément de régulation (5’hs1RI) dans un intron du dernier gène constant a. Les sites de fixation de CTCF sont indiqués en ovale rouge au sein de 5’hs1RI et en aval du puissant activateur transcriptionnel (3’RR) qui contrôle l’expression des gènes constants. B. Modèle simplifié de l’action prématurée de la 3’RR sur le promoteur d’un gène constant (ici le gène g3) en l’absence du commutateur 5’hs1RI (ovale en pointillé) dans les lymphocytes B précoces.   
© Françoise Viala (IPBS)

 

En savoir plus

Contacts chercheurs

  • Ahmed Amine Khamlichi


    Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale
    CNRS UMR 5089- Université de Toulouse Paul Sabatier
    205 route de Narbonne
    BP 64182
    31077 Toulouse Cedex 4

     

    05 61 17 55 22

     

Mise en ligne le 30 mai 2017

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