Corrélation entre niveau d'expression élevé de marqueurs inflammatoires et mortalité au cours du vieillissement
L’inflammation chronique de bas grade observée chez les personnes âgées est associée à un risque plus élevé de maladies, notamment cardiovasculaires. Les équipes de Benjamin Faustin au laboratoire Immuno ConcEpT, et de Mark Davis à l'Université Stanford (USA), révèlent que des métabolites dérivés des nucléotides peuvent activer le complexe inflammatoire "inflammasome NLRC4" chez les individus âgés. Cette étude a été publiée le 16 janvier 2017 dans la revue Nature Medicine.
En utilisant des données d’expression génique de la cohorte longitudinale Stanford-Ellison, les chercheurs montrent que les niveaux d’expression de 41 modules de gènes sont corrélés avec l’âge. Parmi ces 41 modules, ils en ont identifié deux qui sont impliqués dans la production de cytokines inflammatoires et qui contiennent des gènes liés à un complexe inflammatoire appelé l’inflammasome (NLRC5 et IL1B dans le module 62, et NLRC4 dans le module 78). Il y avait une augmentation significative de l’expression de ces deux modules de gènes chez les personnes âgés (60-89 ans) par comparaison avec les jeunes adultes (20-30 ans).
Selon l'ampleur et la chronicité des niveaux d'expression des modules 62 et 78, les personnes âgées ont été réparties en deux groupes de phénotypes extrêmes désignés “inflammasome module high” (IMH) et “inflammasome module low” (IML) respectivement. Les niveaux d’expression de 17 cytokines, en particulier l’interleukin-1ß (IL-1ß), étaient augmentés dans le sérum d'individus IMH par comparaison avec ceux d'individus IML. De plus, une association significative entre le statut IMH et l'hypertension a été notée; 75 % des sujets IMH étaient hypertendus, comparé à 9 % pour le groupe IML et 52 % pour l'ensemble des individus de la population âgée. Le niveau d'expression du module 78 au début de l'étude était plus élevé chez les sujets de plus de 85 ans étant décédés ensuite pendant la période d'étude (2008-2016), que chez ceux ayant survécu. Ceci permet de conclure que le niveau d'expression des gènes de l’inflammasome est associé au risque cardiovasculaire et à la longévité pendant le vieillissement chez l’homme.
Afin d’identifier le mécanisme de production de l’IL-1ß dans la population IMH, les chercheurs ont analysé la présence dans le sérum de métabolites activateurs de l’inflammasome. Il a été noté une augmentation significative de l'expression des gènes et des métabolites du métabolisme des purines et pyrimidines, tels que l'adénine et le N4A (N4-acetylcytidine), chez le groupe IMH par rapport au groupe IML. L'adénine induit la production d’IL-1ß par des monocytes primaire in vitro, et le N4A, et non l'adénine, augmente l'expression du gène NLRC4. Ainsi, les composants contenus dans le sérum du groupe IMH permettent d’activer l’inflammasome NLRC4. Au niveau moléculaire, ces résultats montrent que ces métabolites induisent la production d'IL-1ß et IL-18 suivant un mécanisme dépendant de la caspase-1 et de NLRC4. En plus des monocytes, ces métabolites peuvent aussi activer les plaquettes sanguines et les neutrophiles.
Le N4A et l'adénine injectés quotidiennement à des souris ont produit une hypertension significative à partir du 8ème jour après la première injection, et cette réponse a été augmentée en présence d’angiotensine II, connue pour être un stimulus pré-hypertenseur. Des analyses de signaux intracellulaires ont montré un niveau d'activation immunitaire plus élevé chez les souris traitées avec l'adénine, N4A et l'angiotensine II, comparé à celui des souris traitées par l'angiotensine II seule.
En résumé, ces résultats montrent que les changements du métabolisme des nucléotides chez les individus âgés, qui pourraient survenir à la suite d’un stress oxydatif, mènent à l'activation de l’inflammasome NLRC4. De façon intéressante, la caféine semble inhiber l’augmentation d’expression du gène NLRC4 in vitro, ce qui corrèle avec une consommation de caféine par le groupe IML plus élevée que celle du groupe IMH, ainsi qu’avec des taux plus importants de métabolites dérivés de la caféine dans le sérum. Ceci suggère que la consommation modérée de café pourrait réduire l’inflammation.
© Benjamin Faustin
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Expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extreme clinical and immunological states.
Furman D, Chang J, Lartigue L, Bolen CR, Haddad F, Gaudilliere B, Ganio EA, Fragiadakis GK, Spitzer MH, Douchet I, Daburon S, Moreau JF, Nolan GP, Blanco P, Déchanet-Merville J, Dekker CL, Jojic V, Kuo CJ, Davis MM, Faustin B.
Nat Med. 2017 Jan 16. doi: 10.1038/nm.4267.