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Les introns, des séquences pour protéger le génome

 

Parmi les nombreuses séquences d’ADN non codant que comportent les génomes, les « introns » sont des portions de gènes copiées dans l’ARN, puis éliminées, sans fonction apparente dans de multiples situations. Des chercheurs de l'Institut Jacques Monod, révèlent les mécanismes par lesquels ces séquences s’opposent à la formation d’hybrides ARN-ADN, ou « R-loops », des structures génotoxiques qui mettent en péril la stabilité du génome. Cette étude a été publiée le 27 juillet 2017 dans la revue Molecular Cell.

 

Les progrès considérables dans le déchiffrage du contenu des génomes au cours des deux dernières décennies ont notamment permis de révéler l’existence de multiples séquences d’ADN non codant, aux rôles souvent mystérieux. Parmi elles, les « introns » sont des portions de gènes transcrites dans l’ARN, puis éliminées par un processus appelé épissage, et donc absentes de l’ARN mature. A la suite de leur identification dans les années 1970, la communauté scientifique a cherché à déterminer les fonctions de ces séquences, présentes dans la majorité des gènes chez la plupart des espèces formées de cellules comportant un noyau (ou eucaryotes). Cependant, si les introns peuvent contribuer à différents aspects de la régulation de l’expression génétique, leur présence ne semble pas requise dans de nombreuses situations où ils ont pourtant été conservés par l’évolution.


C’est sur ce paradoxe que s’est penchée une équipe internationale menée par Benoit Palancade à l'Institut Jacques Monod et impliquant des chercheurs de l’Université de Lisbonne (Portugal), du Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, et de l’Institut Pasteur (Paris). Leurs travaux révèlent que la présence d’introns dans les génomes eucaryotes les protège de l’instabilité génétique. La synthèse des ARN, indispensable au fonctionnement cellulaire, peut en effet s’avérer délétère pour la stabilité du génome, notamment par la formation d’hybrides ARN-ADN, ou « R-loops », dont la présence entraine l’apparition de dommages dans le matériel génétique (voir schéma, panneau de gauche).


Dans cette étude, les chercheurs ont tout d’abord tiré parti de données génomiques pour analyser la présence de R-loops et de dommages à l’ADN dans les gènes de deux espèces évolutivement distantes, la levure S. cerevisiae et l’homme, et montré que ces lésions génétiques s’accumulent préférentiellement sur les gènes dépourvus d’introns. Les chercheurs ont ensuite directement modifié le contenu en introns de gènes modèles afin d’évaluer les conséquences sur la stabilité génétique. Ainsi, ils ont pu établir que l’élimination d’introns naturels entraine une accumulation de R-loops sur les gènes affectés, alors que l’insertion d’introns dans des gènes n’en comprenant pas naturellement atténue la formation de ces structures ainsi que des dommages à l’ADN associés.


Comment la présence de ces séquences non codantes s’oppose-t-elle à l’hybridation de l’ARN sur son ADN matrice et diminue ainsi l’incidence de ces structures génotoxiques ? Les chercheurs ont notamment exploré la possibilité que le recrutement sur les introns des facteurs impliqués dans leur épissage puisse directement s’opposer à la formation des R-loops. En insérant en place d’un intron différentes séquences capables de s’épisser et/ou de s’associer à des protéines, ils ont ainsi pu démontrer que c’est la liaison de protéines sur l’ARN qui s’oppose de manière critique à la formation des hybrides ARN-ADN (voir schéma, panneau de droite). L’ensemble de ces travaux permet donc d’attribuer une nouvelle fonction aux introns dans la protection contre ces structures délétères, et améliore ainsi notre connaissance des mécanismes universels qui permettent de coordonner l’expression des gènes avec le maintien de la stabilité du génome.

Figure : Sur un gène sans intron (gauche), l’ARN messager synthétisé par l’ARN polymérase II peut prendre la place de l’un des brins de la double hélice d’ADN, formant sur le gène une « R-loop », source d’instabilité génétique. Sur un gène comprenant un ou plusieurs introns (droite), ce phénomène est atténué par le recrutement des facteurs d’épissages par ces séquences.
© Benoit Palancade


 

En savoir plus

  • Introns protect eukaryotic genomes from transcription-associated genetic instability.
    A. Bonnet, A.R. Grosso, A. Elkaoutari, E. Coleno, A. Presle, S.C. Sridhara, G. Janbon, V. Géli, S.F. de Almeida & B. Palancade.
    Molecular Cell. Published online: July 27, 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2017.07.002


Contact chercheur

  • Benoit Palancade

    Institut Jacques Monod
    CNRS UMR7592 - Université Paris-Diderot
    Bâtiment Buffon
    15, rue Hélène Brion
    75013 PARIS

     

    01 57 27 80 53

     

 

Mise en ligne le 28 juillet 2017
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