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La protéine SNAT7, un élément clé du régime flexitarien des cellules cancéreuses avides en glutamine

 

Le métabolisme des cellules cancéreuses diffère fortement de celui des cellules saines. En particulier, les premières consomment avidement un acide aminé, la glutamine. Pour assouvir ce besoin, certaines tumeurs s’alimentent de manière agressive en internalisant et digérant des protéines extracellulaires. Une équipe du Centre Universitaire des Saints-Pères montre, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Namur (Belgique), que la protéine intracellulaire SNAT7 est essentielle à ce régime « carnivore » caractéristique de certains cancers. Cette étude a été publiée le 17 avril 2017 dans la revue PNAS

 

Depuis les travaux d’Otto Warburg en 1924, on sait que le métabolisme des cellules cancéreuses diffère de celui des cellules saines. Cette reprogrammation métabolique, qui est essentielle à la croissance tumorale, concerne non seulement le glucose (« effet Warburg »), mais aussi les acides aminés, en particulier la glutamine. Comme d’autres acides aminés, la glutamine est un élément constitutif des protéines, mais c’est aussi une plaque tournante du métabolisme intermédiaire, qui alimente des secteurs importants de l’économie cellulaire. De nombreux types de cellules cancéreuses consomment donc avidement la glutamine.

 

La glutamine arrive aux cellules cancéreuses par le sang. Ensuite, elle diffuse des capillaires vers le milieu extracellulaire, où elle est « pompée » par des transporteurs membranaires présents à la surface des cellules tumorales. Il s’agit ici d’un mode de nutrition cellulaire classique, présent aussi chez les cellules saines. Cependant, ce mode de nutrition peut s’avérer insuffisant si la glutamine est consommée trop vite ou si la tumeur est mal irriguée. Pour lever ce verrou et sécuriser leur apport en glutamine, certains cancers très agressifs, comme l'adénocarcinome canalaire pancréatique, ont développé un mode de nutrition opportuniste consistant à extraire la glutamine des protéines présentes dans leur environnement.

 

Cette alimentation « carnivore » et opportuniste des cancers pancréatiques se fait en trois étapes. D’abord, les cellules tumorales internalisent des protéines externes par un processus appelé macropinocytose, qui consiste à englober une portion de milieu extérieur par des protrusions de la membrane externe. Cette étape aboutit à la formation d’un compartiment interne, le macropinosome. Ensuite, le macropinosome fusionne avec des lysosomes, des organites intracellulaires spécialisés dans la dégradation des macromolécules. Cette dégradation libère des acides aminés à l’intérieur des lysosomes. Enfin, ces acides aminés issus des protéines extracellulaires sont exportés du lysosome par des transporteurs membranaires pour être incorporés dans le métabolisme cellulaire.

 

La dernière étape de ce processus restait mal connue. Pour identifier le transporteur lysosomal de glutamine, les chercheurs ont développé un crible fonctionnel original, basé sur la découverte récente d’un gène maître de la biogenèse lysosomale, la protéine TFEB. Ce facteur de transcription est activé et transféré vers le noyau cellulaire lorsque les lysosomes se chargent en matériel à dégrader, ce qui permet à la cellule d’adapter le pool de lysosomes à ses besoins. La localisation intracellulaire de TFEB a été exploitée comme indicateur pour suivre la charge artificielle d’un acide aminé dans les lysosomes et son évacuation par des protéines lysosomales candidates. Ce crible a permis d’identifier la protéine membranaire SNAT7 comme un transporteur spécialisé dans l’efflux lysosomal de glutamine et d’un autre acide aminé, l’asparagine.

 

Dans un deuxième temps, ces chercheurs ont montré que SNAT7 est nécessaire à la croissance de cellules tumorales pancréatiques lorsque leur environnement est pauvre en glutamine et riche en protéines. La protéine SNAT7 constitue donc un nouveau type de cible pour inhiber la croissance tumorale.

 

Figure : Rôle de la protéine lysosomale SNAT7 dans l’approvisionnement des cellules tumorales en glutamine. Pour satisfaire leur besoin en glutamine, certaines cellules tumorales ingurgitent des protéines extracellulaires qu’elles dégradent grâce à des organites appelés lysosomes. La protéine SNAT7, qui réside dans la membrane lysosomale, joue un rôle clé dans ce processus de nutrition cellulaire en exportant la glutamine à travers la membrane lysosomale pour permettre son utilisation.
© B. Gasnier


 

En savoir plus

  • SNAT7 is the primary lysosomal glutamine exporter required for extracellular protein-dependent growth of cancer cells.
    Verdon Q, Boonen M, Ribes C, Jadot M, Gasnier B, Sagné C
    PNAS 2017 ; published ahead of print April 17, 2017, doi:10.1073/pnas.1617066114


Contact chercheur

  • Corinne Sagné

    Laboratoire de Neurophotonique
    CNRS UMR 8250 - Université Paris Descartes
    45 rue des Saints-Pères
    75006 PARIS


    01 70 64 99 31 


    Bruno Gasnier

    Laboratoire de Neurophotonique
    CNRS UMR 8250 - Université Paris Descartes
    45 rue des Saints-Pères
    75006 PARIS


    01 70 64 99 15

       

 

Mise en ligne le 19 avril 2017
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