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Pourquoi les doses faibles de médicaments anticancéreux pourraient être plus efficaces ?

 

Les équipes de Daniel Fisher à l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier et de Michael Hochberg à l’Institut de sciences de l’évolution de Montpellier, apportent la première validation expérimentale du concept de la “Thérapie Adaptative” fondée sur les principes de l’évolution Darwinienne. Cette stratégie thérapeutique émergente repose sur l’idée, non encore validée, que l’administration de doses réduites d’anticancéreux qui arrêtent la prolifération des cellules cancéreuses, pourrait se révéler plus efficace en maintenant une compétition entre cellules sensibles et résistantes à la chimiothérapie. Cette étude publiée le 8 décembre 2017 dans la revue Nature communications, confirme ce principe en démontrant que l’efficacité des régimes de Thérapie Adaptative dépend de la compétition spatiale au sein des tumeurs.  


L’émergence, sous traitement, de la résistance thérapeutique constitue le principal facteur contribuant à la mortalité des patients atteints de cancer. Comment sortir du cercle vicieux dans lequel les traitements les plus efficaces sont presque aussi toxiques que la maladie? L’hypothèse de la “Thérapie Adaptative”, élaborée par Robert Gatenby en 2009, propose une stratégie innovante pour contourner ce problème. L’idée est d’administrer des chimiothérapies à des doses faibles pour réduire la pression de sélection sur les cellules cancéreuses, évitant ainsi d’éradiquer les cellules les moins dangereuses, qui peuvent être gardées sous-contrôle car sensibles au traitement, au profit des cellules résistantes. Ceci revient en quelque sorte à transformer les cancers en maladies chroniques, tout en limitant l’expansion des cellules responsables de la rechute.

Les chercheurs ont développé des nouveaux modèles expérimentaux et mathématiques pour évaluer la validité de la Thérapie Adaptative et déterminer les paramètres les plus importants pour son efficacité. Ils ont choisi de travailler sur une classe de composés qui inhibent directement la prolifération cellulaire, les inhibiteurs pharmacologiques d’enzymes appelées “kinases”, qui constituent la principale classe de cibles des thérapies dites “ciblées”. Les kinases cycline-dépendantes (CDKs) contrôlent directement le cycle cellulaire et de nombreux inhibiteurs ont été développés, dont plusieurs ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de certains cancers du sein.

En choisissant des CDKs comme cibles et les inhibiteurs de CDKs (CDKi) comme médicaments, les chercheurs espéraient démontrer qu’il serait difficile pour les cellules cancéreuses de les contourner, et que si elles y parvenaient en reconfigurant leurs voies de contrôle de leur prolifération, elles risquaient d’encourir une perte d’aptitude proliférative. Ils ont effectivement découvert que les cellules de cancer colorectal pouvaient devenir résistantes à un CDKi spécifique via une altération de l’activité d’autres CDKs, et que cette résistance engendrait, en effet, un coût en termes de capacité proliférative.

Ces cellules et les cellules dont elles avaient dérivé, ont été étiquetées avec des protéines fluorescentes de deux couleurs différentes, afin de pouvoir mélanger ces deux populations de cellules sensibles et résistantes et analyser leur compétition et leur prolifération sous différents régimes de CDKi, qui simulaient soit une “dose maximale tolérée”, soit une Thérapie Adaptative. Les paramètres déterminés ont été intégrés dans un modèle mathématique permettant de prédire la dose la plus efficace pour contrôler la masse tumorale et limiter l’émergence de la résistance.

Les résultats montrent que la compétition spatiale entre les cellules est essentielle pour que la Thérapie Adaptative soit efficace, car cela amplifie le handicap des cellules résistantes via la compétition pour des ressources limitantes (oxygène, nutriments, espace) au sein de la tumeur. Dans ce cas, la croissance des sphéroïdes tumoraux est mieux contrôlée par une dose moins importante du CDKi, et la résistance ne progresse guère.

Cette étude valide les principes de la Thérapie Adaptative et suggère d’autres paramètres qui pourraient être intégrés dans des schémas de traitement complémentaires. Ces premiers résultats encourageants montrent que cette innovation thérapeutique mérite d’être approfondie. Avant qu’elle puisse être applicable à la clinique, il conviendrait cependant de procéder à sa validation dans d’autres systèmes expérimentaux et pré-cliniques, notamment dans des modèles animaux.

A terme, il pourrait ainsi devenir envisageable, au moins dans le cas de certains cancers, d’administrer aux patients des doses réduites de molécules anticancéreuses avec comme bénéfice de réduire les effets secondaires néfastes et de prolonger de plusieurs années l’espérance de vie des patients.

 

 

Figure 1 : A gauche: tumeur sphéroïde après 4 semaines de traitement simulant une thérapie conventionnelle, composée uniquement de cellules résistantes (étiquetées mCherry, rouge). Droite: tumeur sphéroïde après 4 semaines de traitement simulant une thérapie adaptative. La croissance et l’émergence de la résistance sont limitées car le sphéroïde est composé essentiellement de cellules sensibles au traitement (vertes), qui imposent une contrainte aux cellules résistantes (rouges), moins prolifératives. Celles-ci restent enfouies, n’ont pas le même accès aux ressources, et prolifèrent encore moins vite.

© Daniel Fisher

 

Figure 2 : A gauche: Simulation numérique en 3D d’une cinétique de croissance tumorale représentée sous la forme de sections d’une tumeur sphérique. Dans les quatre rangées du haut (Week 1-4), le contour des cellules est coloré selon leur nature (bleu = sensible à la drogue, rouge = résistante) et la teinte représente la concentration en oxygène (plus foncé = plus hypoxique); Le fond du panneau est coloré en brun selon la concentration de CDKi (plus clair = plus élevée), ou, en l’absence de CDKi (dose 0mM), selon l’oxygène. Dans les deux rangées du bas, les contours des cellules sont colorés selon leur vitesse de prolifération (gris = zéro, rouge = lente, jaune = rapide). Au bout de 4 semaines, la dose 20mM est la plus efficace pour contrôler la masse tumorale, tandis que la dose plus forte, 50mM, n’est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules résistantes. A droite: cinétique expérimentale de croissance de sphéroïdes tumoraux in vitro à différentes doses de CDKi. Les deux rangées du bas montrent les deux populations au sein des sphéroïdes, identifiées grâce à l’étiquette fluorescente différente de chaque population, sensible («sensitive») ou résistante («resistant») au CDKi . Comme dans la simulation, au bout de 4 semaines, la dose 20mM s’avère la plus efficace pour contrôler la masse tumorale, et la résistance est limitée, tandis que la dose plus forte, 50mM, n’est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules résistantes.

© Daniel Fisher

 

En savoir plus

  • Spatial competition constrains resistance to targeted cancer therapy.
    Katarina Bacevic, Robert Noble, Ahmed Soffar, Orchid Wael Ammar, Benjamin Boszonyik, Susana Prieto, Charles Vincent, Michael E. Hochberg†, Liliana Krasinska & Daniel Fisher. Nature Communications. 8: 1995. DOI: 10.1038/s41467-017-01516-1 Published online: 08 December 2017

     


Contact chercheur

  • Daniel Fisher

    Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
    CNRS UMR5535 – Université de Montpellier
    1919 Route de Mende 34293 Montpellier cedex 5
    Tel: 04 34 35 96 94


 

Mise en ligne le 18 décembre 2017
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