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Parutions

 

Pour que les cœurs battent

 

La maladie de Pompe est une affection génétique à l’issue souvent fatale qui entraine une faiblesse musculaire progressive. Gerlind Sulzenbacher et ses collaborateurs au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques, ont déterminé la structure tridimensionnelle de l’enzyme α-glucosidase acide (GAA), dont le dysfonctionnement est la cause de la maladie. Cette structure permet de comprendre l’effet d’une centaine de mutations affectant le fonctionnement de l'enzyme et offre un modèle atomique pour la conception de petites molécules, les chaperons pharmacologiques qui la stabilisent. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications le 24 octobre 2017, représentent une avancée majeure pour le traitement de cette maladie.


Toutes les cellules eucaryotes possèdent un organite qui sert de déchetterie cellulaire, le lysosome. Dans ce compartiment, les résidus de la cellule sont éliminés par l’intervention d’enzymes lysosomales. Il existe des maladies génétiques dans lesquelles l’une de ces enzymes est défaillante, ce qui entraine l’accumulation de déchets dans le lysosome avec pour conséquence son dysfonctionnement et la mort cellulaire des tissus et organes environnants. Bien que ces maladies génétiques soient rares, elles constituent un grave problème de santé publique. Pour certaines de ces maladies, il existe des traitements qui consistent à administrer par voie intraveineuse l’enzyme de substitution fonctionnelle produite par génie génétique. C’est le cas de la maladie de Pompe, due au dysfonctionnement de l’enzyme α-glucosidase acide, GAA, dont le rôle est de transformer le glycogène résiduel en glucose. La maladie affecte principalement les tissus et les organes riches en glycogène, les muscles squelettiques, cardiaques et pulmonaires. La forme infantile de la maladie est responsable d’une mort précoce par troubles respiratoires et arrêt cardiaque.

 

La thérapie par administration de l’enzyme recombinante, introduite en 2006, a représenté une avancée majeure pour la survie d’enfants condamnés, mais elle est lourde à supporter, extrêmement couteuse et entraîne des effets secondaires. En fait, l’enzyme GAA recombinante administrée par voie intraveineuse est très instable et rapidement dégradée ou éliminée par le système immunitaire avant de pouvoir atteindre sa cible, le lysosome. Depuis une dizaine d’années, un nouvel espoir thérapeutique de « chaperon pharmacologique » tente de résoudre ces problèmes. Il s’appuie sur le fait que de petites molécules peuvent stabiliser l’enzyme soit pendant sa production dans la cellule (endogène), soit pendant son administration (exogène). A ce jour, plusieurs molécules stabilisantes ont été testées en essai clinique pour la maladie de Pompe, mais ces molécules ont le désavantage d’inhiber l’enzyme, en se liant au même endroit que le site actif permettant la transformation du glycogène en glucose.

 

Il apparait donc que la connaissance de la structure tridimensionnelle de l’enzyme GAA est primordiale pour la conception rationnelle de nouveaux candidats médicaments ayant un rôle de chaperon. Les chercheurs ont réussi à déterminer la structure de l’enzyme GAA recombinante dans sa forme mature et en complexe avec plusieurs chaperons pharmacologiques, dont un qui n’inhibe pas l’enzyme mais se lie à un autre site de régulation allostérique. Cette structure, longuement attendue par les chercheurs et médecins travaillant sur la maladie de Pompe, permet de comprendre l’effet d’une centaine de mutations connues pour cette maladie et servira de modèle atomique pour la conception rationnelle de nouveaux chaperons, afin que le cœur des enfants puisse continuer à battre.

 

Figure : (A) Quand une protéine porte des mutations qui la déstabilisent ou empêchent son repliement, elle est éliminée par un système de contrôle dans les cellules. (B) Les chaperons pharmacologiques stabilisent l’enzyme en lui permettant d’échapper à ce contrôle et de s’acheminer vers le lysosome ou elle peut dégrader le glycogène résiduel. (C) L’enzyme administrée par voie intraveineuse peut être également stabilisée par ces chaperons.

© Gerlind Sulzenbacher. Licence Creative Commons.

 

 

En savoir plus

  • Structure of human lysosomal acid-α-glucosidase – a guide for the treatment of Pompe disease. Véronique Roig-Zamboni, Beatrice Cobucci-Ponzan, Roberta Iacono, Maria Carmina Ferrara, Stanley Germany, Yves Bourne, Giancarlo Parenti, Marco Moracci & Gerlind Sulzenbacher. Nature Communications. Article number: 1111 (2017). DOI i:10.1038/s41467-017-01263-3. Published online: 24 October 2017


Contact chercheur

  • Gerlind Sulzenbacher

    Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques

    UMR7257 CNRS- Aix-Marseille Université

    CASE 932
    163 Avenue de Luminy
    13288 Marseille Cedex 09

     

    04 91 82 55 66


 

Mise en ligne le 24 octobre 2017
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