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Le récepteur de la Ryanodine: une nouvelle cible thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer

 

Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, du laboratoire Physiologie et médecine expérimentale du cœur et des muscles  et de l’université Columbia (USA), révèlent  que des modifications post-traductionnelles du récepteur de la Ryanodine (RyR) participent au développement de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux qui identifient la cascade moléculaire aboutissant à la dérégulation du RyR et démontrent qu’une prévention pharmacologique ou génétique de cette dérégulation réduit les symptômes de la maladie, ont été publiés le 16 juin 2017 dans la revue Journal of Biological Chemistry et le 19 juin  2017 dans la revue Acta Neuropathologica.


La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui représente un problème socio-économique et de santé publique majeur. Dans ce contexte, la compréhension des mécanismes à l’origine de la MA peut aider à identifier de nouvelles cibles cellulaires et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

L’altération de l’homéostasie calcique du réticulum endoplasmique (RE), organelle de stockage du calcium intracellulaire,  semble jouer un rôle central dans la MA. Dans deux publications complémentaires, les chercheurs  démontrent l'implication du récepteur de la ryanodine (RyR), un canal de sortie de calcium du RE, dans le développement et l'amplification de la pathologie Alzheimer. Ils mettent en évidence pour la première fois que le RyR présente des modifications post-traductionnelles (MPTs) (hyperphosphorylation, oxydation, nitrosylation) dans des cerveaux humains issus de malades Alzheimer, dans deux modèles de souris transgéniques modèles de la MA (Lacampagne et al.), et dans un modèle cellulaire de la MA (Bussiere et al.). Ces MPTs du RyR entrainent la dissociation de la protéine régulatrice calstabine (FKBP12.6) du complexe macromoléculaire du RyR et l’augmentation de la fuite passive du calcium par le RyR et du stress oxydatif mitochondrial. L’utilisation d’un modèle d’étude in vitro leur a permis d’identifier la cascade moléculaire aboutissant  à la dérégulation du RyR (Bussiere et al.). Ainsi, le peptide toxique amyloïde béta (Aβ) active la cacade β2-adrénergique induisant la phosphorylation du RyR. Les MPTs du RyR entrainent à leur tour une augmentation de la production de l’Aβ, constituant ainsi une boucle d’amplification de la MA.

Les résultats de ces travaux ont un impact clinique direct. En effet, la modulation pharmacologique par le composé S107 (qui stabilise la calstabine sur le complexe macromoléculaire du RyR), et génétique (croisement de souris transgéniques « Alzheimérisées » par l’expression de gènes portant des mutations familiales de la MA avec des souris transgéniques dont le gène du RYR est muté sur le site phosphorylé par la kinase PKA) permet de réduire la production de l’Aβ in vitro et in vivo et les déficits cognitifs et de plasticité synaptique chez les souris modèles de la MA.

Ces travaux révèlent que le RyR est un déterminant moléculaire majeur dans le développement et la progression de la MA. La stabilisation du complexe macromoléculaire du RyR pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour la maladie.

 

Figure : Schéma du cycle vicieux impliquant le récepteur de la ryanodine dans le développement de la maladie d’Alzheimer. L’activation de la cascade de transduction de signal β2-adrénergique (β2-AR/G/AC) par le peptide toxique amyloïde béta (Aβ) déstabilise le complexe macromoléculaire du récepteur RyR2 de la ryanodine (en bleu) à la suite de sa phosphorylation par la protéine kinase PKA qui conduit à la dissociation de la protéine régulatrice calstabine. Ceci entraine une fuite intracellulaire d’ions calcium (Ca2+) stockés dans le réticulum endoplasmique (RE) qui conduit à son tour à la production d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ROS/RNS) et l’augmentation de la production de l’Aβ dans des organelles intracellulaires et au niveau de la membrane plasmique (MP)). La stabilisation pharmacologique (par le composé S107) ou génétique (par la mutation S2808A du site de phosphorylation du RyR par la kinase PKA) du complexe macromoléculaire du RyR réduit la neuropathologie et améliore les fonctions cognitives et la plasticité synaptique associées à la maladie.

© Mounia Chami

 

 

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Contact chercheur

  • Mounia Chami
    LabEx DISTALZ Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire CNRS UMR 7275
    Université Côte d’Azur
    660 Route des Lucioles
    Sophia Antipolis 06560 VALBONNE

    Tél : 04 93 95 34 53

 

 

Mise en ligne le 17 août 2017

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