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Parutions

 

Tax: une oncoprotéine virale qui aime les CREBs sucrés !

 

Les équipes de Claudine Pique et Tarik Issad à l’institut Cochin, mettent en évidence la capacité de l’oncoprotéine Tax, du rétrovirus leucémogène HTLV-1, d’induire l’ajout de sucre sur le facteur de transcription CREB, et faciliter ainsi l’expression virale. Cette  étude qui ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des leucémies aiguës de l'adulte induites par HTLV-1,  a été publiée le  24 juillet 2017 dans la revue PLoS Pathogens.

 

L’addition de phosphate sur les résidus sérine et thréonine est un mécanisme majeur de régulation de l’activité des protéines. De surcroît, l’activité des protéines peut être modulée par l’ajout d’un sucre, la N-acétylglucosamine, ciblant également les résidus sérine et thréonine (processus de O-GlcNAcylation). Cette modification concerne les protéines cytosoliques et nucléaires, notamment les facteurs de transcription. La O-GlcNAcylation est un processus réversible contrôlé par deux enzymes : la O-GlcNAc transférase (OGT), qui transfère le O-GlcNAc sur la protéine et la O-GlcNAcase (OGA), qui le retire.

La O-GlcNAcylation est impliquée dans un large spectre de maladies, en particulier les cancers. Dans cette étude, les chercheurs ont exploré pour la première fois le rôle de la O-GlcNAcylation dans les lymphocytes T transformés par le virus T-lymphotrope de type 1 (HTLV-1).

On estime entre 10 et 20 millions le nombre de personnes actuellement porteuses du virus HTLV1 à travers le monde, les principaux foyers étant localisés dans les Caraïbes, en Amérique Centrale et du Sud, en Afrique Centrale et au Japon. HTLV-1, agent étiologique de la leucémie à cellules T de l’adulte, est le seul rétrovirus associé à un cancer chez l’homme. Ce virus peut entraîner une lymphoprolifération maligne et agressive de lymphocytes T, se déclarant de manière tardive chez des patients ayant généralement été contaminés de nombreuses années avant l’apparition des premiers symptômes. Son expression est contrôlée par l’oncoprotéine Tax qui active la transcription en recrutant le facteur de transcription CREB sur le promoteur viral. Il a été montré que Tax est capable de stimuler l’activité transcriptionnelle de CREB en induisant sa phosphorylation sur la sérine 133. On sait par ailleurs que CREB est également une cible de la O-GlcNAcylation.

Dans cette étude les chercheurs démontrent que Tax interagit avec l’OGA (l’enzyme qui retire le O-GlcNAc des protéines cibles) et inhibe son activité. Ceci conduit à une augmentation de la O-GlcNAcylation de CREB sur la serine 40, stimulant son activité transcriptionnelle sur le promoteur viral. Ce travail révèle donc que HTLV-1 peut exploiter la machinerie de O-GlcNAcylation pour faciliter son expression. Ceci suggère que cette O-GlcNAcylation pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des pathologies associées au HTLV-1.

 

Figure : La protéine Tax trans-active la transcription du virus HTLV-1 en recrutant le facteur de transcription CREB sur les séquences vCRE localisées dans la région U3 du 5’LTR. Des travaux antérieurs avaient montré que Tax stimule l’activité transcriptionnelle de CREB en facilitant sa phosphorylation sur la Ser133. Cette étude montre que Tax facilite également la O-GlcNAcylation de CREB sur la Ser40 via une inhibition de l’activité OGA au sein du complexe OGT/OGA, entraînant une stimulation supplémentaire de l’activité transcriptionnelle de CREB sur le promoteur d’HTLV-1. OGT : O-GlcNAc transferase, OGA : O-GlcNAcase, LTR : Long Terminal Repeat, CREB : cAMP response element binding protein, vCRE : viral cyclic AMP-response element, CBP : CREB binding protein.

© Tarik Issad

 

 

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Contacts chercheurs

  • Tarik Issad

    Signalisation de l’Insuline et du Glucose et Glucotoxicité

    Institut Cochin
    CNRS UMR 8104 - Inserm U1016 - Université Paris Descartes

    22 rue Méchain, 75014 Paris

    01 40 51 64 09

     

  • Claudine Pique
  • Rétrovirus, Quiescence et Prolifération

    Institut Cochin
    CNRS UMR 8104 - Inserm U1016 - Université Paris Descartes

    22 rue Méchain, 75014 Paris

    01 40 51 64 86

     

     

Mise en ligne le 10 août 2017
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