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LBK1: un gardien essentiel du renouvellement hépatocytaire

 

Le foie est un organe doué d'une fantastique capacité de régénération qui, cependant, n’est pas optimale chez certains patients. Quels sont donc les mécanismes à l’origine de cette régénération ? Les chercheurs de l’Institut Cochin montrent le rôle majeur de la kinase LKB1 (liver kinase B1) dans ce processus et notamment le fait que LKB1 contrôle à la fois l’efficacité de prolifération hépatocytaire et l'intégrité génomique. Ces travaux ont été publiés le 21 février 2018 dans la revue Cell Reports.

 

En cas de lésion partielle ou de résection partielle du foie (hépatectomie), les capacités régénératrices du foie lui permettent de retrouver son poids et ses fonctions physiologiques (métabolique, détoxification...) initiales, essentielles à la survie de l’individu. L'hépatectomie partielle est couramment pratiquée chez les malades frappés d'une nécrose massive au cours d'hépatites virales ou toxiques, de tumeurs hépatiques bégnines ou malignes ou de malformations hépatiques. Cependant, chez certains patients, la régénération hépatique n’est pas vraiment efficace et les chances de survie du patient sont abaissées.  

Dans cette étude, les chercheurs apportent de nouvelles informations sur les mécanismes de la régénération hépatocytaire. Ils ont mis à jour le rôle essentiel de la kinase LKB1  dans ce processus. La protéine LKB1, communément appelée « master kinase », régule l'activité d'au moins 14 cibles différentes, contrôlant ainsi un large éventail de processus biologiques. En réalisant des hépatectomies sur des souris dépourvues de LKB1 spécifiquement dans les hépatocytes, les auteurs ont découvert deux fonctions majeures de LKB1 dans la régénération du foie.

D’une part, LKB1 contrôle la prolifération des hépatocytes en régulant l'activité du récepteur liant le facteur de croissance épidermique (EGFR, de l'anglais Epidermal Growth Factor Receptor). En effet, LKB1 régule la phosphorylation de l'EGFR, mais aussi l'expression du gène codant pour ce récepteur. Il est intéressant de noter que l'activation du récepteur est essentielle à la réponse régénérative et que la voie de l'EGFR est également connue pour être dérégulée dans le cancer du foie.

D'autre part, LKB1 est un gardien de l'intégrité génomique en contrôlant la progression en mitose. Au cours de la métaphase, LKB1 assure l'organisation et l'orientation d'un fuseau de microtubules intègre. Cet événement est fondamental pour la ségrégation correcte des chromosomes et permet une répartition équivalente du matériel génomique lors de la division cellulaire. LKB1 permet ainsi d'éviter l'émergence d'une instabilité chromosomique, marque aujourd'hui bien connue du processus de transformation.
Ces résultats ont de fortes implications cliniques: tout d’abord, ils révèlent l’importance de mesurer l’activité LKB1 dans le foie de patients devant subir une résection chirurgicale afin d’identifier ceux pour lesquels la probabilité de restauration des fonctions hépatiques sera élevée. Enfin, cette découverte pourrait déboucher sur la mise au point d’approches thérapeutiques visant à augmenter l’activité de LKB1 pour renforcer l’efficacité de régénération quand cela sera nécessaire.

 

Figure : LKB1: un gardien essentiel d’une prolifération hépatocytaire contrôlée. Les auteurs ont procédé à des hépatectomies partielles chez des souris normales ou déficientes en LKB1 spécifiquement dans les hépatocytes. En absence de LKB1, prolifération et intégrité du génome hépatocytaire sont altérées lors du renouvellement cellulaire compensatoire consécutif à l’hépatectomie. Ces résultats révèlent l’importance de vérifier que l’activité de la kinase LKB1 n’est pas altérée dans le foie de patient devant subir une résection chirurgicale.

© Chantal Desdouets

 

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Contact chercheur

 

  • Chantal Desdouets

    CNRS UMR8104-Inserm U1016- Université Paris Descartes

    24 rue du Faubourg Saint Jacques, 75014 Paris

    Tél. +33 1 44 41 24 39

 

Mise en ligne le 29 mars 2018

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