Quand la machinerie intracellulaire déraille : Agir au cœur de la dépression

La dépression est la maladie psychiatrique la plus fréquente. Dans un tiers des cas, les traitements standards restent inefficaces, occasionnant des risques de rechutes et de complications sévères. L’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques est donc un enjeu majeur pour les patients présentant une dépression chronique et résistante aux traitements de référence.
Associant recherche clinique et fondamentale, cette recherche* a permis de démontrer l’implication d’une protéine, le facteur de transcription Elk-1, dans la dépression et la résistance au traitement. Chez l’homme ainsi que chez la souris, Elk-1 est fortement exprimé dans le cerveau, en particulier au niveau de l’hippocampe, une région impliquée dans les réponses adaptatives au stress. Régulant l’expression de très nombreux gènes directement au sein de la cellule, Elk-1 joue ainsi un rôle important dans la modification des émotions et du comportement.
L’étude de tissus cérébraux post mortem issus de la Banque de cerveaux Douglas – Bell Canada (BCDBC) a permis de mettre en évidence des taux élevés de Elk-1 de l’hippocampe, dans la dépression résistante. Ces résultats ont été obtenus après comparaison entre des sujets sains, décédés de cause naturelle, et des sujets décédés par suicide au cours d’une dépression.
Deux études cliniques indépendantes ont par la suite été conduites à Montréal et Marseille. Menées sur des patients souffrant de dépression, ces études ont mesuré, avant et après traitement, la présence du marqueur Elk-1 dans le sang. Des résultats identiques, associant un mauvais pronostic à un taux de Elk-1 élevé après traitement ont été retrouvés dans les deux études.
Le recours aux modèles animaux a été déterminant pour valider le lien de cause à effet entre le facteur de transcription Elk-1 et la dépression et tester l’efficacité d’une molécule pour contrer l’action de Elk-1 et agir sur les symptômes dépressifs. Chez la souris, augmenter l’expression de Elk-1 dans l’hippocampe, la structure cérébrale étudiée post-mortem, suffit pour induire des comportements dépressifs. A l’inverse, inhiber sa signalisation à l’aide d’un composé qui perturbe spécifiquement l’interaction protéine-protéine entre Elk-1 et son régulateur principal, la MAP-kinase-ERK, induit des effets antidépresseurs. 
En rupture avec les stratégies conventionnelles du développement des antidépresseurs, qui agissent au niveau de la synapse, ce travail identifie une nouvelle approche pharmacologique (WO2010/037841) qui consiste à cibler directement un facteur de transcription pour traiter la dépression. Cette stratégie alternative pourrait être d’un intérêt décisif pour le développement de nouveaux médicaments, notamment pour les patients résistants aux traitements habituels.

*Cette découverte résulte d’une collaboration entre des équipes de l’Institut de Biologie Paris-Seine, de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille, de l’Institut de Neurosciences de la Timone, de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas (Université McGill) et de l’Université Paris-Descartes.

En savoir plus

• Antidepressive effects of targeting ELK-1 signal transduction.
  Apazoglou K, Farley S, Gorgievski V, Belzeaux R, Lopez JP, Grenier J, Ibrahim EC, El Khoury MA, Tse YC, Mongredien R, Barbé A, de Macedo CEA, Jaworski W, Bochereau A, Orrico A, Isingrini E, Guinaudie C, Mikasova L, Louis F, Gautron S, Groc L, Massaad C, Yildirim F, Vialou V, Dumas S, Marti F, Mechawar N, Morice E, Wong TP, Caboche J, Turecki G, Giros B, Tzavara ET.
  Nat Med. 2018 May 7. doi: 10.1038/s41591-018-0011-0. [Epub ahead of print]