Des mutations qui changent la prolifération cellulaire en stress répété
Les cellules décident ou non de se diviser selon le contexte de leur environnement, qui change au cours du temps. Les voies moléculaires par lesquelles les cellules perçoivent les changements environnementaux pour prendre cette décision sont souvent connues, notamment grâce à la puissance expérimentale des organismes modèles comme la levure du boulanger. Mais les propriétés dynamiques de ces voies moléculaires sont très peu caractérisées. Quels sont les gènes qui permettent aux cellules de se décider lorsque les variations environnementales s'accélèrent? Cette étude publiée le 5 mars 2018 dans la revue Molecular Systems Biology a identifié des centaines de gènes qui sont essentiels au contrôle de la prolifération de cellules de levure lorsque l'environnement est fortement dynamique.
Une cellule se divise ou non selon son environnement. Certains environnements ne contiennent pas les ressources suffisantes, d'autres contiennent une molécule signal qui donne "l'ordre" ou "l'interdiction" de se diviser, d'autres encore "stressent" les cellules qui doivent alors s'adapter en changeant de forme ou de composition moléculaire avant d'envisager la division. Or l'environnement d'une cellule change au cours du temps et la décision dépend donc de facteurs extracellulaires qui sont dynamiques. Chez les organismes modèles comme la levure de boulangerie Saccharomyces cerevisiæ, les gènes contrôlant la réponse à un changement environnemental sont souvent connus. En revanche, les gènes qui rendent les cellules sensibles à la vitesse des changements environnementaux ne le sont généralement pas.
Les chercheurs du Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule de l'Ecole Normale Supérieure de Lyon, ont cultivé des cellules de levure pendant plusieurs jours en changeant leur environnement toutes les 3 heures (environ le temps d'une division cellulaire), forçant ainsi les cellules à se diviser dans une alternance de condition "normale" et "stressante". La population de levure utilisée était un mélange représentatif de toutes les délétions des 3568 gènes étudiés, chaque cellule étant défectueuse pour l’un de ces gènes. Cela a permis, via une méthode de séquençage à haut débit (BAR-seq), d'identifier spécifiquement chacun des gènes dont l'absence donnait une prolifération anormale lors de ce stress répété.
Une grande partie des gènes ainsi identifiés ne sont pas des acteurs connus de la réponse au stress appliqué, ce qui montre que les cellules perçoivent la dynamique environnementale par des mécanismes jusque-là insoupçonnés. Les résultats sont fondamentaux pour comprendre la temporalité de l'adaptation cellulaire d'autant que les gènes identifiés sont conservés chez les autres espèces (plantes, mammifères...). C'est le cas de la phosphodiesterase PDE2 par exemple, qui contrôle le niveau intracellulaire d'AMP cyclique, une molécule-signal impliquée dans de multiples régulations.
L'étude illustre aussi comment la sélection naturelle des mutations s'exerce lorsque les conditions environnementales sont fortement dynamiques. En effet, les cellules portant une mutation qui accélère la vitesse de division ont un avantage sélectif sur les autres cellules. Les chercheurs ont observé que la variance génétique de la prolifération, qui reflète la vitesse d'adaptation d'une population de cellules mutantes, augmente avec la fréquence du stress répété. Ainsi des fluctuations à petite échelle de temps (celles de l'environnement) sont directement couplées à des fluctuations à grande échelle de temps (celles de la structure génétique de la population).
© Gael Yvert
En savoir plus
- Genomics of cellular proliferation in periodic environmental fluctuations. Salignon J, Richard M, Fulcrand E, Duplus-Bottin H and Yvert G. Mol Syst Biol. (2018) 14:e7823. DOI 10.15252/msb.20177823