Une cible thérapeutique dans la surcharge lipidique du foie ?
Le foie gras non alcoolique, appelé aussi stéatose hépatique, est une pathologie fréquemment associée à l’obésité, qui se caractérise par une surcharge lipidique du foie. Cette affection peut engendrer des complications hépatiques sévères. A ce jour, il n’existe pas de médicament dédié pour traiter cette maladie. Dans une étude publiée le 9 janvier 2018 dans la revue EBioMedicine, Marc Foretz et son équipe de l’Institut Cochin démontrent que le principal senseur métabolique de la cellule pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la stéatose hépatique.
La stéatose hépatique non alcoolique est une atteinte chronique du foie qui consiste en l'accumulation excessive de triglycérides dans les cellules hépatiques. Cette pathologie est étroitement liée à l'obésité et au diabète de type 2. Elle est l’une des manifestations du syndrome métabolique. Elle constitue un problème de santé publique puisqu'elle affecte environ 12% de la population en France et 20 à 35% des Nord-américains. Le plus souvent, cette affection est bénigne mais peut évoluer vers des formes plus graves car le foie devient vulnérable à des lésions ultérieures. En cas d’inflammation, la maladie se transforme en stéatohépatite voire en cirrhose, et dans quelques cas peut aboutir au cancer du foie. Il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux spécifique de la stéatose hépatique. Seul le changement des habitudes alimentaires et du style de vie est recommandé aux patients. Ces consignes ne sont pas toujours applicables ou bien respectées dans la durée, d’où la nécessité pour le clinicien de disposer d’une alternative thérapeutique.
L’AMP-activated protein kinase (AMPK) est un important senseur de l’état énergétique de la cellule, capable d’orchestrer une réponse adaptée à diverses situations sollicitant une dépense d’énergie accrue, comme par exemple au cours d’un effort musculaire intense ou d’un jeûne prolongé. Cette réponse se traduit par des modifications du métabolisme cellulaire qui ont pour but de préserver les niveaux d’ATP, la principale monnaie énergétique de la cellule. En particulier, lorsqu‘elle est activée, l’AMPK inhibe la synthèse des lipides, coûteuse en énergie. Inversement, elle stimule la dégradation des lipides pour produire de l’ATP. Cette capacité de l’AMPK à moduler le métabolisme lipidique laisse entrevoir depuis longtemps, d’une part que la perte d’activité de l’AMPK observée dans le foie gras pourrait être un facteur à l’origine du développement de la stéatose hépatique, et d’autre part que son activation pourrait réduire l’excès de lipides dans le foie.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs, grâce à l’utilisation de modèles génétiques, montrent que l’inactivation de l’AMPK n’est pas un facteur causal dans l’apparition de la stéatose hépatique. En revanche, ils démontrent, grâce à la combinaison d’approches génétiques et pharmacologiques, que la réactivation de l'AMPK dans des modèles de stéatose hépatique est suffisante pour guérir complètement et de manière spécifique la maladie en normalisant les quantités de graisse dans le foie. Cette amélioration résulte simultanément d’une inhibition de la néosynthèse des lipides et de la stimulation de la dégradation des acides gras. Dans un contexte de diabète de type 2, les auteurs considèrent que cet effet pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline avec pour conséquence un meilleur contrôle de la fonction gluconéogénique du foie et de la glycémie.
En l'absence de thérapie spécifique permettant de réduire l'excès de lipides dans le foie, ces travaux démontrent que l'activation pharmacologique de l'AMPK devrait constituer dans l'avenir un moyen de traitement des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique.
© Marc Foretz
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Boudaba N, Marion A, Huet C, Pierre R, Viollet B, Foretz M.
EBioMedicine. 2018 Jan 9. pii: S2352-3964(18)30008-2. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.008. [Epub ahead of print]