Migration cellulaire dans le cerveau asymétrique du poisson

Un aspect fascinant du cerveau est l’existence d’asymétries gauche/droite (GD) qui sous-tendent par exemple la spécialisation de l’hémisphère gauche dans le traitement du langage. Le poisson zèbre a émergé comme un modèle de choix pour comprendre comment se développent des asymétries GD dans le cerveau. Dans l’épithalamus du poisson, un groupe de neurones appelé parapinéale (PP) migre de la ligne médiane vers le côté gauche du cerveau. Cette migration est défectueuse dans des mutants pour le gène fgf8, indiquant que le facteur Fgf8 (Fibroblast Growth Factor 8), sécrété de part et d’autre de la ligne médiane, est requis pour la migration. L’orientation gauche de la migration dépend de l’activation, plus précocement dans la partie gauche de l’épithalamus, de la voie de signalisation Nodal/TGFb (Transforming Growth Factor). Cependant, les mécanismes d’action et d’interaction des voies de signalisation FGF (Fibroblast Growth Factor) et Nodal/TGFb lors de la migration de la parapinéale n’étaient pas connus. Malgré plusieurs études décrivant un rôle de la voie FGF dans divers modèles de migration cellulaire, de manière générale, les mécanismes par lesquels les cellules en migration interprètent collectivement les signaux Fgf ne sont pas clairs.

Les chercheurs ont étudié cette question dans le modèle de la parapinéale par une approche innovante qui consiste à suivre in vivo la dynamique d’activation de la voie FGF en même temps que le comportement des cellules en migration. Ils ont ainsi montré que la signalisation FGF est activée préférentiellement dans quelques cellules de tête c’est à dire localisées au front de migration. L’expression ubiquitaire d’un récepteur au Fgf activé de façon permanente (CA-FgfR1) interfère avec la migration de la parapinéale en contexte sauvage mais est capable de restaurer à la fois la migration de la parapineale et l’activation focale de la voie FGF au front de migration dans les mutants fgf8-/-.  

Les chercheurs ont ensuite développé une approche d’irradiation thermique localisée afin d’exprimer le récepteur activé CA-FgfR1 dans certaines cellules seulement et montrent ainsi que l’activation focale de la voie FGF dans quelques cellules de parapinéale est suffisante pour restaurer la migration de tout le groupe de cellules dans les mutants fgf8-/-.  Finalement, il apparait que la voie de signalisation Nodal/TGFb contribue à restreindre et à biaiser le profil d’activation de la voie FGF afin d’orienter la migration de la parapinéale vers le côté gauche.

Ces travaux indiquent que les cellules de la parapinéale répondent collectivement au signal Fgf8 et que seules quelques cellules au front de migration activent la voie FGF en réponse au signal Fgf8 environnant. Cette activation focale de la signalisation FGF est nécessaire pour promouvoir la migration de tout le collectif et est modulée par la voie Nodal afin d’orienter la migration de la parapinéale du côté gauche. Cette étude suggère également que l’activation de la voie FGF est étroitement contrôlée en aval de l'activation du récepteur au Fgf puisque,  même si le récepteur activé est exprimé de manière globale, la signalisation FGF n’est ré-activée que dans quelques cellules de la parapinéale. Compte tenu de l’implication des facteurs Fgf dans la migration des cellules cancéreuses, les résultats de cette étude sont susceptibles d’aider à mieux comprendre la fonction de la signalisation FGF et les mécanismes d’interaction avec la voie Nodal/ TGFb dans les processus de métastases.

En savoir plus :

Left/right asymmetric collective migration of parapineal cells is mediated by focal FGF signaling activity in leading cells
Myriam Roussigné, Lu Wei, Erika Tsingos, Franz Kuchling, Mansour Alkobtawi, Matina Tsalavouta, Joachim Wittbrodt, Matthias Carl, Patrick Blader, and Stephen W. Wilson
Proc Natl Acad Sci USA published ahead of print October 3, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1812016115