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Modifications des ARNt : les petites infidélités au code génétique

 

Les ARN de transfert (ARNt) sont des adaptateurs entre l'ARN messager et les protéines. Des chercheurs de l'Institut de biologie intégrative de la cellule (I2BC) viennent de montrer que les modifications chimiques portées par les ARNt n'ont pas systématiquement pour fonction d'améliorer la fidélité de la traduction mais peuvent, au contraire, lui permettre d'être moins fidèle. Cette étude a été publiée le 5 mars 2018 dans la revue Proc Natl Acad Sci U S A.

 

Il est essentiel pour toute cellule d'assurer l'expression fidèle du message génétique stocké dans ses chromosomes. Ceci s'effectue en deux étapes, la transcription et la traduction. Cette dernière étape correspond à la lecture des ARNm, portant les codons, par les ribosomes. Ce processus fait intervenir de nombreux acteurs dont des ARN de transferts (ARNt) qui sont des adaptateurs entre l'ARNm (grâce à leurs anticodons complémentaires des codons de l’ARNm) et la protéine en cours de synthèse sur le ribosome.

L'appareil traductionnel doit faire face à deux contraintes qui semblent opposées : décoder fidèlement le code génétique mais également maintenir une flexibilité permettant l'évolution du code génétique et le décodage de codons synonymes, spécifiant le même acide aminé avec des anticodons différents. Ces ARNt sont chimiquement modifiés à de nombreuses positions ce qui modifie leurs propriétés de décodage. Ces modifications chimiques jouent donc un rôle essentiel dans l'expression génique. Il a d'ailleurs été montré que l'absence de certaines de ces modifications était associée à différentes maladies génétiques telles que le diabète de type 2 ou des malformations cardiaques (syndrome de Noonan), mais aussi à des cancers colorectaux, du sein ou de la peau.

Si on veut étudier les propriétés d'un ARNt n’établissant que 2 liaisons codon/anticodon sur les 3 possibles avec un codon (ARNt dit "proche cognat"), il faut s’affranchir de la présence de l'ARNt réellement adapté à ce codon (ARNt "cognat" qui fait 3 appariements avec le codon). Les chercheurs ont contourné ce problème en étudiant la translecture des codons stop.

Dans la grande majorité des cas, un codon stop (UAA, UAG ou UGA) provoque l'arrêt de la traduction mais il arrive tout de même qu'un ARNt puisse reconnaitre un codon non-sens, permettant au ribosome de continuer la traduction dans la même phase. En étudiant cette situation dans laquelle la compétition entre ARNt "cognat" et proche "cognat" n'existe pas, les  chercheurs ont réussi à analyser le rôle de ces modifications dans l'incorporation des ARNt proches cognat. Leur travail a révélé un rôle important de ces modifications dans la stabilisation des interactions entre l'ARNt et l'ARNm. De manière très intéressante ces modifications n'ont pas systématiquement pour fonction d'améliorer la fidélité de la traduction puisque dans certains cas cette stabilisation a comme conséquence de permettre à l'ARNt de reconnaître le mauvais codon et donc d'augmenter le taux d'erreur.

Mieux comprendre le rôle de ces modifications dans la fidélité du décodage est une étape importante en biologie synthétique, puisque l'incorporation d'ARNt au niveau de codon stop est fréquemment utilisée pour insérer des acides aminés non naturels dans les protéines afin d'en modifier les propriétés biochimiques. C'est aussi une étape indispensable pour le développement des approches de médecine personnalisée par suppression traductionnelle des mutations non-sens, dans des gènes tels que le gène suppresseur de tumeur p53, le gène DMD dans la myopathie de Duchenne, ou le gène CFTR dans la mucoviscidose.

 

Figure : Représentation des différents ARNt étudiés avec leurs modifications. Une représentation schématique de l'appariement entre l'ARNt et le codon est indiquée en bas à droite mettant en évidence l'importance des modifications (*) dans la stabilisation de l'interaction codon/anticodon.

© Olivier Namy, Henri Grosjean.

 

 

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Contact chercheur

  • Olivier Namy

    Institut de biologie intégrative de la cellule (I2BC)
    CNRS UMR9198, CEA, Université Paris-Sud
    Bâtiment 400
    91405 Orsay Cedex
    +(33) 169155051

 

Mise en ligne le 8 mars 2018

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