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Parutions

 

Diabète de type 1 : les cellules bêta pancréatiques facilitent-elles leur propre destruction ?

 

Cette étude, publiée dans la revue Cell Metabolism, a permis l’identification des molécules présentées par les cellules bêta du pancréas permettant leur détection anormale par le système immunitaire et conduisant à leur destruction dans le diabète de type 1 (DT1).  Elle change notre compréhension des mécanismes en jeu dans le DT1 et ouvre des perspectives vers le développement de vaccins pour lutter contre le DT1.

 

Le DT1 est causé par la destruction des cellules bêta du pancréas, cellules productrices d'insuline, l'hormone qui contrôle la glycémie. Cette destruction est due à un processus dit "auto-immun", c'est-à-dire à la reconnaissance anormale de cellules de notre organisme par le système immunitaire. Des globules blancs appelés « lymphocytes T CD8 cytotoxiques » attaquent anormalement les cellules bêta en reconnaissant des signaux à leur surface constitués de fragments de protéines (des peptides) qui dérivent des cellules bêta elles-mêmes. Malgré sa fréquence croissante (+ 4% par an dans le monde occidental), le traitement du DT1 se limite aujourd'hui à apporter l'insuline qui n'est plus produite par le pancréas par de multiples injections quotidiennes. Mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans cette reconnaissance auto-immune permettrait de trouver des outils vaccinaux pour éviter la destruction des cellules bêta pancréatiques.

Dans le DT1, les lymphocytes attaquent par erreur les cellules bêta comme ils le feraient avec des cellules infectées. Pour cela, ils reconnaissent des peptides présentés à la surface des cellules bêta et s’amarrent ainsi à ces cellules avant d’entrainer leur destruction. Si ce mécanisme était connu, en revanche l’origine des peptides n’avait jusqu’à présent jamais été comprise.

C’est maintenant chose faite grâce à cette étude. Par des techniques de peptidomique et de transcriptomique qui permettent l’analyse de données massives, les chercheurs ont fait l’inventaire complet des peptides présentés à la surface des cellules bêta pancréatiques. Alors que certains de ces peptides présentent une structure attendue, d'autres se sont révélés produits par des processus aberrants au sein des cellules bêta. De plus, ces peptides sont plus abondants en cas d’inflammation, ce qui est le cas dans le DT1. L’analyse de lymphocytes de la circulation sanguine a montré que chez tous les individus, sains ou diabétiques, les lymphocytes sont capables de reconnaître les peptides en cause, mais c’est seulement chez les patients atteints de DT1 que cette reconnaissance se produit dans le pancréas.

Deux points importants se dégagent de cette étude :  D’une part, l'identification des peptides ciblés par l’auto-immunité du DT1 apporte une réelle nouveauté dans la compréhension des mécanismes à l’œuvre et suggère que la cellule bêta n'est pas une « victime innocente », mais peut contribuer activement à sa propre destruction en se rendant plus visible par l’exposition des peptides incriminés à sa surface et ainsi plus vulnérable aux lymphocytes. Ceci pourrait expliquer pourquoi les lymphocytes cytotoxiques sont plus abondants que chez les individus sains dans le pancréas des patients DT1 (où ils sont exposés à des cellules bêta plus ‘visibles’), mais pas dans le sang circulant (où ils ne sont pas entrés en contact avec les cellules bêta). D’autre part, ces peptides désormais identifiés pourraient servir à produire des vaccins, administrés par voie orale, pour prévenir et traiter le DT1. Contrairement aux vaccins habituels, il s’agirait ici de neutraliser plutôt que de stimuler les réponses immunitaires. 

 

Figure : Les peptides présentés par la cellule bêta déclenchent l’auto-immunité du diabète de type 1. Ces peptides sont produits par des mécanismes conventionnels mais aussi par des voies moins classiques tels que l’épissage alternatifs de certains ARN messagers et la fusion de fragments peptidiques d’origine différente. Ils peuvent être potentiellement reconnus par les lymphocytes T circulants de tous les individus mais, dans le pancréas, ils sont effectivement reconnus seulement par les lymphocytes T des patients diabétiques.

© Roberto Mallone

 

 

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Contact chercheur

 

  • Roberto Mallone

    Immunologie des diabètes

    Institut Cochin

    UMR8104 (CNRS /Université Paris Descartes), Inserm U1016

    22 rue Méchain, 75014 Paris

    Tél. +33176535583

 

 

Mise en ligne le 22 août 2018

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