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En direct des laboratoires

 

 

Comment les forces transmises au niveau des jonctions intercellulaires s’adaptent au stress mécanique

 

La façon dont les cellules sont capables de percevoir et d’intégrer les propriétés de leur environnement et de répondre pour maintenir l’homéostasie à l’échelle de la cellule, du tissu ou de l’organe reste une des questions centrales de la biologie moderne. La capacité des cellules à adhérer à leurs voisines est en effet un processus clé du développement normal des tissus. Mais les cellules doivent faire bien plus que de se coller les unes aux autres, elles doivent percevoir les propriétés mécaniques de leur environnement tissulaire et y répondre par des modifications appropriées de leur forme, de leur migration et de leur prolifération afin de maintenir l’homéostasie tissulaire. Des protéines clé peuvent altérer la mécanique cellulaire conduisant par exemple à une augmentation incontrôlée de la migration cellulaire. Une nouvelle étude, publiée le 17 Février par des chercheurs Français dans Biophysical Journal, décrit pour la première fois un mécanisme moléculaire expliquant comment les interactions mécaniques de la cellule avec ses voisines influencent sa forme et les forces générées par le cytosquelette interne.

Les chercheurs du Laboratoire de Matière et Systèmes Complexes (UMR7057 CNRS-INSIS/Université Denis Diderot Paris 7) associés à une équipe du Laboratoire Physico-Chimie Curie (CNRS-Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie Paris 6) et à une équipe de l’Institut du Fer à Moulin (UMRS839 INSERM/Université Pierre et Marie Curie Paris 6) ont en effet réussi à déterminer comment les protéines des jonctions intercellulaires, les cadhérines, permettent à la cellule de percevoir et de s’adapter au stress mécanique imposé par les cellules voisines.

Les cadhérines sont des protéines transmembranaires qui régulent les contacts entre les cellules en établissant un lien direct entre une molécule de cadhérine ancrée dans la membrane de la cellule adjacente et le squelette interne de la cellule (1). Selon ces auteurs, les jonctions intercellulaires formées par le regroupement local de cadhérines sont le lieu principal de la transmission des forces mécaniques à l’intérieur des tissus. Une meilleure connaissance du moyen par lequel les forces mécaniques et la tension intracellulaire influencent la formation de ces jonctions pourrait expliquer comment l’intégrité des tissus sains est maintenue dans l’organisme, et ce qui déclencherait cette perte d’intégrité dans les cellules cancéreuses.

C’est en combinant des approches classiques de biologie cellulaire/imagerie cellulaire et des techniques de microfabrication et de biophysique qu’ils ont pu cartographier, quantifier et appliquer des forces dans les gammes de celles perçues par les cellules dans les tissus. Les études précédentes menées par l’une de ces équipes avaient examiné la formation des contacts formés par les cellules sur des surfaces de verre couvertes de cadhérines (2). Cependant, il y n’y a pas de matériau de rigidité équivalente à celle du verre dans les tissus. Pour accéder aux propriétés des cadhérines dans un environnement mécanique plus physiologique, les chercheurs ont développé des matériaux de différentes rigidités dans la gamme de celles des tissus biologiques. Afin de pouvoir coupler à leurs observations, la mesure des forces appliquées localement par les cellules au substrat, ils ont mis a profit des techniques de microfabrication de capteurs de force en silicone, moulés sur des répliques de silicium obtenus par micro-lithographie (3).

Les chercheurs ont trouvé que les cellules cultivées sur les matériaux les plus mous sont moins étalées et possèdent un cytosquelette et des plaques d’adhésion moins organisés que celles cultivées sur les substrats les plus rigides. Plus le substrat est rigide, plus les forces développées aux contacts cadhérine-dépendants sont de forte intensité. Cette adaptation à la rigidité de l’environnement nécessite la myosine II, un moteur moléculaire mettant les filaments d’actine sous tension (4). Ces résultats indiquent que la résistance des adhésions médiées par les cadhérines dépend à la fois de le rigidité de l’environnent et de la tension intracellulaire. Ces adhésions doivent donc posséder une sorte de mécanisme mécanosenseur qui équilibre localement les tensions mécaniques extra et intracellulaires. La régulation de ce mécanisme est essentielle pour contrôler les remodelages tissulaires au cours de l’embryogenèse. Sa dérégulation est un aspect émergent du développement des métastases. La dissection de ce mécanisme moléculaire sera donc essentielle des points de vue physiologique et physiopathologique.

 

 

 

Figure 1: Modèle physique du renforcement des contacts cadhérine en réponse à la rigidité de l'environnement.

 

 

 

Figure 2: Distribution des filaments d'actine (en vert) et des complexes d'adhésion (en rouge) dans une cellule étalée sur les plots de silicone flexibles recouverts de cadhérine recombinante (en bleu).

 

 

Site web

http://www.msc.univ-paris-diderot.fr/lab513/home.html

 

Contacts

Benoit Ladoux , benoit.ladoux@univ-paris-diderot.fr

Rene-Marc Mege, Rene-Marc.Mege@inserm.fr

 

Références

  • (1) Mège R.M., Gavard J. et Lambert M. 2006 Regulation of cell-cell junctions by the cytoskeleton. Curr.Opin.Cell Biol. 18:541-548.
  • (2) Gavard, J., M. Lambert, ……, R. M. Mège. 2004. Lamellipodium extension and cadherin adhesion: two cell responses to cadherin activation relying on distinct signalling pathways. J. Cell Sci. 117:257–270.
  • (3) du Roure, O., A. Saez,……., B. Ladoux. 2005. Force mapping in epithelial cell migration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102:2390–2395.
  • (4) Ladoux B., Anon E., Lambert M., Rabodzey A., Hersen P., Buguin A., Silberzan P., et Mège R.M. 2010. Strength dependence of cadherin-mediated adhesions. Biophysical J. 98 : 534-542.
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