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Modélisation mathématique et biologie

3 février 2016

Trois images commentées pour illustrer l’apport scientifique amené par une interaction entre mathématiques et biologie.

L’ensemble de ces travaux s’inscrit dans une démarche de description de la réponse immunitaire afin d’apporter des outils de modélisation et d’analyse mathématique pour améliorer le développement de vaccins. Cela passe par une caractérisation de la différenciation des lymphocytes T CD8 lors d’une infection, afin de comprendre comment se développent les cellules mémoires qui sont essentielles au processus de vaccination.

Ces travaux sont réalisés à l’Institut Camille Jordan UMR 5208 et au sein de l’équipe-projet commune Inria Dracula, depuis environ 8 ans, en collaboration avec de nombreux biologistes, notamment l’équipe de Jacqueline Marvel au Centre International de Recherche en Infectiologie de Lyon. L’illustration 1 représente une partie du travail de thèse de Loïc Barbarroux, doctorant en 3ième année à l’ICJ (thèse financée par l’Ecole Centrale de Lyon). Les autres illustrations représentent une partie du travail de thèse de Simon Girel, doctorant en 1ère année à l’ICJ, dont la thèse est financée par le Laboratoire d’Excellence Milyon de l’Université de Lyon.

-1- Densité de lymphocytes T CD8

Il s’agit d’une représentation d’une densité de lymphocytes T CD8 dans un espace particulier correspondant à l’expression de deux protéines, nommées ici Protéine A et Protéine B. Suite à une infection par un virus, type virus de la grippe, les lymphocytes T CD8 sont activés et prolifèrent afin d’une part d’éliminer les cellules infectées et d’autre part de générer des cellules dites mémoires. Ce processus de différenciation est caractérisé par l’expression d’un grand nombre de protéines, incluant les protéines A et B (identifiées par les immunologistes de l’équipe de Jacqueline Marvel au Centre International de Recherche en Infectiologie, Lyon), dont les niveaux d’expression peuvent caractériser les différents stades de différenciation, et notamment le stade mémoire. Cette illustration représente l’état de la population de lymphocytes T CD8 à la fin du processus de différenciation, on observe une population hétérogène dans l’expression des protéines A et B, une majorité de cellules exprimant de hauts niveaux de la protéine A et de faibles niveaux de la protéine B, caractéristiques d’une population mémoire. Ce résultat a été obtenu en utilisant un modèle multi-échelle sous la forme d’une équation aux dérivées partielles de transport décrivant la dynamique des lymphocytes T CD8 (mort, prolifération, etc.) structurée par le contenu intracellulaire (niveau de protéines) de chaque lymphocyte T CD8. Ce type de modèles permet d’étudier théoriquement des hypothèses biologiques (quel processus de différenciation ?) et de contribuer ainsi à une meilleure compréhension de processus biologiques essentiels en santé publique.

Sur la figure, plus les couleurs sont chaudes, plus le nombre de cellules est élevé.

-2- Lymphocytes T CD8 dans un ganglion

Il s’agit d’une capture d’écran d’une simulation un peu complexe, illustrant le processus de sélection et de différenciation des lymphocytes T CD8 dans un ganglion suite à une infection. L’agent pathogène est présenté aux lymphocytes T CD8 dans les ganglions par des cellules spécifiques, appelées cellules présentatrices d’antigènes (CPA), représentées en vert dans l’illustration. Le contact des lymphocytes avec ces CPA induit la différenciation des lymphocytes en cellules effectrices, capables d’éliminer les cellules infectées. Le modèle proposé par les mathématiciens est un modèle multi-échelle hybride, décrivant la dynamique des lymphocytes T CD8 dans un ganglion en interaction avec les CPA couplée à la régulation intracellulaire basée sur un réseau de régulation complexe. A l’échelle de la population de lymphocytes T CD8, chaque cellule est représentée comme un objet discret évoluant dans le ganglion (se déplaçant, entrant en contact avec les autres cellules, se divisant, mourant), et son stade de différenciation (naïve, activée, effectrice) est représenté par une couleur. Chaque cellule contient ensuite un système dynamique non-linéaire d’équations différentielles qui va décider de son destin (mort, division, différenciation). L’illustration représente un stade avancé de différenciation (on observe des cellules de plusieurs couleurs), certaines cellules sont clairement en contact les unes avec les autres et, bien que l’illustration donne l’illusion d’une situation statique, les cellules sont en réalité en mouvement. Bien que complexe, un tel modèle permet de décrire et d’évaluer l’influence d’événements moléculaires précoces (activation d’une voie de signalisation par exemple) sur une dynamique observée à l’échelle d’une population de cellules sur une échelle de temps longue (génération d’une population mémoire de « qualité » dans ce cas), en alliant modélisation, analyse mathématique et informatique, et interdisciplinarité.

Le code couleur est le suivant : CPA en vert, cellules naïves en bleu foncé, cellules pré-activées en jaune, cellules activées en rose, cellules effectrices en rouge, et cellules mémoires en bleu clair.

-3- Diffusion IL2 avec peu et beaucoup de cellules

Il s’agit d’une illustration similaire à la précédente : au lieu de représenter les cellules, on représente la quantité de cytokines (substances libérées par les lymphocytes et leur permettant de communiquer entre eux) diffusant dans le milieu extracellulaire. Les zones de fortes concentrations sont en rouge, celles de plus faibles concentrations en vert, et les zones sans cytokines sont en bleu. Les contours des cellules sont représentés en noir, ce sont elles qui libèrent les cytokines. Deux situations, une avec peu de cellules (tôt dans la réponse immunitaire) et une avec beaucoup de cellules (tard dans la réponse immunitaire).

Contact : Fabien Crauste | Institut Camille Jordan - UMR 5208 |