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Monolix : du théorème aux applications en pharmacologie…

Le groupe de travail Monolix (MOdèles NOn LInéaires à effets miXtes) est né en 2003. Il est animé par France Mentré (INSERM) et Marc Lavielle, Directeur de Recherche à l’INRIA, membre du Laboratoire de Mathématiques de l’Université d’Orsay (UMR 8628) et Directeur du GDR 3067 Statistique et Santé du CNRS.

Pour étudier des phénomènes biologiques complexes au sein d’une population, la modélisation joue un rôle de plus en plus incontournable. Lorsque l’on observe le phénomène étudié, on cherche à construire à la fois un modèle mécanistique, qui décrit le plus fidèlement possible ce phénomène, et un modèle statistique, qui explique la variabilité des données observées.

Ainsi, les modèles à effets mixtes permettent d’expliquer la variabilité d’une suite d’observations par deux types d’effets : les effets fixes de population, et les effets individuels, considérés comme aléatoires puisqu’ils varient d’un individu à l’autre. Les modèles à effets mixtes sont utilisés dans de nombreux domaines d’applications. C’est un outil de référence en pharmacocinétique (PK : étude des relations dose-concentration au cours du temps) ou en pharmacodynamique (PD : étude des relations concentration-effet). Ces modèles sont aussi largement utilisés pour modéliser la décroissance de charges virales (lors d’un traitement anti-VIH ou anti VHC par exemple), ou encore en cancérologie, en agronomie, en génétique ou en neurosciences.

L’identification de tels modèles est extrêmement importante pour toutes ces applications, mais l’estimation des paramètres du modèle est difficile lorsque la relation entre les effets aléatoires et les observations n’est pas linéaire, ou encore lorsque le modèle est défini par un ensemble d’équations différentielles.

Développer de nouvelles méthodologies pour s’attaquer à un tel problème nécessite des compétences très diverses et doit faire interagir et collaborer mathématiciens, biostatisticiens, pharmacométriciens et informaticiens. En effet,

- pour un mathématicien, développer un nouvel algorithme implique aussi d’étudier ses propriétés théoriques, afin de s’assurer que, au moins en théorie, l’algorithme s’acquitte bien de la tâche qui lui est assignée,
- pour un utilisateur, une nouvelle méthodologie n’a d’intérêt que si elle est utilisable, c’est-à-dire disponible dans un logiciel, à la fois performant, convivial et rapide.
- d’autre part, ce même utilisateur ne sera convaincu de l’intérêt de ces nouvelles méthodes que si elles lui permettent de résoudre de vrais problèmes, avec de vraies données.

Ainsi, le groupe de travail Monolix animé depuis plusieurs années par Marc Lavielle et France Mentré développe de nouvelles méthodologies, les implémente dans le logiciel libre MONOLIX et les applique à des problèmes réels dans le cadre de collaborations académiques et industrielles (Roche pour le l’hépatite C, Pfizer pour l’épilepsie et le VIH, Johnson & Johnson pour le diabète, Tibotec pour le VIH, Novartis pour la PKPD,…).

Un bon équilibre entre ces différents aspects est indispensable pour la réussite d’un tel projet pluridisciplinaire. La modélisation de la dynamique du VIH (dans le but en particulier d’évaluer l’intérêt de l’adaptation précoce de posologie des inhibiteurs de protéase) est un exemple d’application qui illustre bien cette approche :

Le modèle biologique de la dynamique du VIH est un phénomène extrêmement complexe que l’on peut approcher au moyen un système d’équations différentielles ordinaires. Le modèle statistique permet quand à lui de prendre en compte les différentes sources de variabilité des données (variabilité inter-sujets et variabilité résiduelle) ainsi que le fait que les charges virales ne sont pas mesurées sous une certaine limite de quantification (données censurées). Il faut alors mettre en oeuvre un algorithme performant pour l’estimation des paramètres du modèle et l’implémenter dans un logiciel qui permet d’effectuer les calculs le plus rapidement possible et visualiser ensuite les résultats. Des compétences complémentaires se sont avérées indispensables pour traiter ce problème :
-  L’étude théorique des algorithmes utilisés en présence de données censurées et lorsque le modèle est défini par un système d’équation différentielles ordinaires a fait l’objet d’une thèse en mathématique.
-  Une collaboration avec Pfizer puis une collaboration avec l’ANRS ont permis d’appliquer ces méthodologies à des données réelles, de patients sous traitements anti-VIH.
-  Le langage MLXTRAN a été développé et implémenté dans le logiciel MONOLIX pour permettre aux utilisateurs d’écrire facilement des modèles complexes et d’utiliser des solveurs puissants d’équations différentielles.

Aujourd’hui, les algorithmes stochastiques développés par le groupe de travail Monolix sont devenus les algorithmes de référence en pharmacologie de population. Ils seront d’ailleurs implémentés dans la prochaine version de Matlab.

Grâce en particulier à la puissance de ses algorithmes, le logiciel MONOLIX intéresse de plus en plus l’industrie pharmaceutique mais également les autorités de régulation (FDA, AFFSAPS, AEMA…).

Les résultats et les succès obtenus n’auraient jamais vu le jour sans cette étroite collaboration entre les différents partenaires du projet.

Contact : groupe de travail Monolix