Laboratoire Biologie Cellulaire et Moléculaire du Chromatine et prolifération cellulaire Contrôle de la Prolifération Le laboratoire étudie l’implication des modications chromatiniennes et des enzymes qui les établissent, dans la prolifération cellulaire contrôlée des cellules de mammifères. Ces enzymes sont susceptibles

d’aecter à long terme et parfois de manière transmissible (informa- tion épigénétique) l’état fonctionnel de la chromatine. Ainsi, elles in- terviennent en particulier dans la mise en place ou la répression de programmes génétiques particuliers. L’équipe s’intéresse notamment au contrôle des gènes activés au cours du cycle cellulaire (gènes cibles de E2F) et au programme gé- nétique de la diérenciation terminale musculaire. Un autre pan des travaux vise à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels le complexe Tip60 (qui contient aussi l’ATPase p400) participe à la ré- ponse transcriptionnelle aux dommages à l’ADN et à l’induction de l’apoptose. Enn, l’équipe étudie le rôle des enzymes de modica- tion de la chromatine dans la réparation de l’ADN, notamment après cassures double brins. Le groupe se focalise notamment sur le rôle du complexe Tip60 dans cette réparation, et un système permettant l’étude des déterminants chromatiniens de la réparation des cassures

F double-brin à l’échelle du génome, a également été développé.useau mitotique mis en place lors de la division cellulaire et permettant la ségrégation correcte des chromosomes. ' LBCMCP 2009 Rôle des gènes Polycomb/MLL dans le contrôle transcription-

LES nel de gènes cibles ÉQUIPES DE RECHERCHE Cette équipe s’intéresse aux mécanismes de répression/activation transcriptionnelle médiés par les complexes protéiques du groupe

Chromatine et réparation de l’ADN Polycomb (Pc-G) et MLL, et les eets de la dérégulation de ces gènes Les lésions double-brins de l’ADN (DSBs) représentent un danger im- sur le développement, le contrôle du cycle cellulaire et la formation portant pour la cellule puisqu’elles peuvent conduire à des réarrange- de cancers. Ces complexes sont capables de maintenir l’activité trans- ments chromosomiques. Les cellules eucaryotes ont alors développé criptionnelle ou « silencing » de la chromatine de leurs gènes cibles en des processus de réparation ecaces (HR et NHEJ) pour faire face à interagissant avec des séquences d’ADN régulatrices dénies comme ce type de lésions. Cependant l’organisation de l’ADN en chromatine « Pc-G response elements ». Les études sur Pc-G/MLL ont démontré complique la réparation des DSBs. L’implication de la structure de la que ces complexes jouent un rôle central dans la prolifération cellu- chromatine et les remodelages qui accompagnent les processus de laire par le contrôle direct du locus INK4ab/ARF. L’objectif actuel est de réparation restent à ce jour mal compris, faute d’un système modèle déterminer comment les diérentes voies de signalisation aectent pratique. Le groupe a établi un nouvel outil expérimental qui permet la transcription du locus Ink4 en modiant la liaison Polycomb/ MLL d’induire de façon contrôlée plusieurs lésions séquences spéciques au locus Ink4/Arf ainsi que les modications du code histone de la dans les cellules mammifères. Ce système est basé sur l’utilisation chromatine associée à ce locus. L’équipe utilise des modèles de souris d’une enzyme de restriction, couplée au domaine de liaison du récep- mutantes Polycomb/MLL pour disséquer la fonction entre la suppres- teur aux œstrogènes, qui permet de contrôler la localisation nucléaire sion des tumeurs et le vieillissement. de l’enzyme de restriction, et donc l’induction des DSBs. Ce système novateur permet d’utiliser la ChIP-chip et la ChIP-seq, techniques de Rôle et régulation de l’apoptose pendant le développement pointe pour l’étude de la chromatine « genome wide » in vivo (qui per- de la drosophile met d’étudier, à l’échelle du génome et à haute résolution, l’interac- tion des pr L’élimination de cellules indésirables par mort cellulaire programmée otéines avec l’ADN).

ou apoptose est essentielle à la suppression de cellules potentielle-

C ment dangereuses ou surnuméraires, mais aussi participe à des pro-ontrôle spatio-temporel de la division cellulaire cessus de morphogenèse. La délité de la division cellulaire nécessite une coordination précise à la f L’équipe s’attache d’une part, à mieux comprendre la régulation ois spatiale et temporelle entre la ségrégation des chromosomes spatiale et temporelle de l’apoptose au cours d’un processus et le plan de clivage de la cellule. La cytocinèse s’eectue toujours de faç développemental, et d’autre part, à identier les signaux provenant on perpendiculaire à cet axe, une fois que la ségrégation des chro- des cellules mourantes et qui participent à la morphogenèse mosomes est terminée. Ces diérents événements sont coordonnés tissulaire. Le groupe utilise comme modèle d’étude la formation an de prévenir l’apparition de cellules aneuploïdes, fréquemment des articulations de la patte de drosophile an de comprendre observées dans les cancers ou les maladies génétiques. Ainsi, le la- bor les causes et les conséquences de l’apoptose au niveau cellulaire, atoire développe plusieurs axes de recherche dans ce domaine : dans un contexte où l’apoptose est induite de façon naturelle. Ce • la visualisation de la division cellulaire par vidéomicroscopie,

modèle est particulièrement approprié car c’est un cas de stricte • la modélisation mathématique de la division cellulaire,

régulation de l’apoptose qui survient toujours au même endroit • identication de nouveaux mécanismes qui perturbent la divi- au même moment. Aussi, cette mort cellulaire programmée est

sion cellulaire. impliquée dans un processus de morphogenèse. En eet, quand En utilisant des approches multidisciplinaires qui intègrent la biologie l’apoptose est bloquée dans le tissu de la patte, l’articulation n’est cellulaire et moléculaire, la génétique, la physique optique, l’analyse d pas formée, indiquant ainsi l’importance de l’élimination de certaines ’image, la modélisation (physique statistique), ces travaux visent à mo- déliser et car cellules pour la modication de la forme des cellules environnantes et actériser la fonction des acteurs-clés de la division cellulaire. l’acquisition d’une forme particulière du tissu.