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Interface physique, biologie et chimie : soutien à la prise de risque - 2007-2009

 

Directeur scientifique : Bertrand Girard, directeur de l'INP, Patrick Netter, directeur de l'INSB
Directeurs du programme : Bertrand Fourcade et Jean-Pierre Henry

 

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Présentation du programme - Texte soumis au Conseil Scientifique en février 2007

Il existe plusieurs lois d'évolution de la connaissance scientifique. L'une veut que chaque discipline trouve une source d'inspiration dans ses interfaces avec les autres. L’interface Physique-Chimie-Biologie permet de mieux cerner une question d'intérêt biologique par de nouvelles approches expérimentales et conceptuelles principalement issues d'autres disciplines qui y trouve de nouvelles perspectives. Ce programme a pour but d'aider à la prise de risque en amont des projets  financés sur crédits de programme ou sur crédits récurrents. La prise de contact entre disciplines est une étape essentielle et l'aider ne peut que favoriser les flux entre les disciplines en abaissant les barrières de nucléation. Le programme vise en premier à promouvoir les études de faisabilité qui seront structurées en aval par d'autres appels d'offre.  En second, il favorise les installations temporaires de moyens expérimentaux entre équipes de différente culture ou dans les hôtels à projets. Enfin, il articule politique scientifique et politique des ressources humaines en permettant aux nouveaux entrants au CNRS de démarrer rapidement leur projet lorsqu'ils ont été recrutés dans un laboratoire en évolution forte vers l'interdisciplinarité. Nous proposons qu'un bureau restreint d'une petite dizaine de personnes sélectionne les meilleurs projets avec l'aide d'experts extérieurs. Cette sélection aura lieu sur une base tri-annuelle afin de favoriser la réactivité du système d'aide en moyens matériels, aide  qui ne sera pas récurrente et qui sera  de l’ordre  de 50 k€ par projet.

Contexte

L’organisation et la dynamique  de la matière vivante à des échelles supramoléculaires intéressent de plus en plus physiciens et chimistes qui y voient un stimulus pour de nouvelles stratégies de synthèse, de fonctionnement et de contrôle de nano-machines. Les progrès de la biologie cellulaire et moléculaire, alliés à de nouvelles approches physiques et chimiques, permettent d’aborder de nouveaux problèmes et de préciser les mécanismes qui interviennent dans le fonctionnement de la cellule vivante. En physique, il s’agit d’identifier et de mesurer  les paramètres les plus pertinents afin de modéliser le fonctionnement de ces systèmes à partir de lois physiques tout en tenant compte de la réalité biologique. En chimie, il s'agit de comprendre et de copier un mécano moléculaire qui manie la catalyse enzymatique à l'échelle des petits volumes avec une dextérité inégalée dans les systèmes artificiels. En biologie, il s'agit d'établir les voies de signalisation et de régulation les plus pertinentes qui s'imbriquent dans un système multi-échelle allant de la molécule à un système intégré comme la cellule. Biologistes, physiciens et chimistes se retrouvent face au même problème, problème qu'ils abordent avec leurs propres démarches, qui seraient improductives si les efforts n'étaient pas conjugués. Il s'agit d'une nouvelle donne scientifique, car  l'intérêt commun des trois disciplines pour les « petites structures » caractéristiques des systèmes vivants impose de  nouvelles stratégies tant expérimentales que conceptuelles et chaque discipline ne peut plus vivre indépendamment l'une  de l'autre. Les interfaces touchent donc les trois disciplines qui importent les stratégies et le savoir-faire de chacune afin de décrypter la « grammaire du vivant ».

L'une des caractéristiques essentielles de ce point triple est la rapidité avec laquelle la frontière commune évolue. Le mouvement n'est pas nécessairement uniforme et l'évolution des connaissances a une trajectoire saccadée. La prise de risque consiste d'abord à définir les possibles puis à creuser la question en définissant une hiérarchie de sous-problèmes. C'est ce qu'on appelle l'amont. Prenons un exemple tiré d'un résultat récent. Nous savons maintenant que la notion de symétrie si chère au physicien et au chimiste a une fonction en biologie cellulaire même à l'échelle du micron. Une cellule est, en effet, capable de reconnaître les symétries de son environnement, de les intégrer et d'organiser les symétries de son plan de division lors de la métaphase en fonction des symétries de son environnement¹.  Comment le fait-elle ? C'est une question qui ne pourra trouver sa réponse que dans une arborescence d'analyses plus fines . Une fois la première étape franchie, ce travail ouvre la voie à d'autres qui viendront analyser la hiérarchie des différents mécanismes moléculaires et physiques à l'oeuvre. Cet exemple illustre à sa manière ce que nous appellerons ici la notion de risque : sans l'alliance d'une technique de texturation de substrat issue de la micro-électronique, mais adaptée à la problématique du vivant, avec une question d'intérêt évidemment biologique, nous n'aurions pas pu définir un problème qui nous interpelle autant. Cette voie a été ouverte, parce qu'il y a eu des moyens matériels qui ont pu être rapidement impliqués sans que les contours du problème soient bien définis.  Aussi, à côté des instruments de production des connaissances puissants que sont les appels d'offre ciblés de l'ANR, il est important de réserver une place importante aux projets exploratoires qui jouent le rôle d'organe des sens pour la recherche, car ils nous permettent de dessiner l'avenir.

Le contexte actuel des appels d'offre offre peu de place aux projets exploratoires et le calendrier annuel s'accommode mal d'un accompagnement qui doit être réactif si l'on veut faciliter la prise de risque. Le  programme de l'ANR  « Physique et Chimie du Vivant »  est l'un des plus compétitifs. Il est maintenant orienté vers le domaine de la santé et ce choix s'inspirant du programme CEA « technologies pour la santé » pourrait être exclusif.  La réponse apportée aux attentes de la communauté ne peut donc être que très partielle.  Reste bien sûr les programmes blancs, mais les projets interdisciplinaires y sont mal identifiés. C'est le cas pour la microfluidique² considérée à juste comme l'une des techniques majeures à l'interface. Liées à des techniques optiques et de texturation de substrat, les recherches sur les microsystèmes pertinents en biologie et en biochimie combinent les fluides actifs ou passifs  et les solides souples. Elles  laissent entrevoir des avancées remarquables grâce à la miniaturisation qui rend possible le contrôle des réactions chimiques, la sélectivité et les volumes mis en jeu. Il paraît nécessaire de promouvoir ces nouvelles approches expérimentales dans le contexte des sciences du vivant. La thèse que nous défendons dans cet appel d'offre est la suivante. Sans développement de nouvelles stratégies expérimentales appropriées aux systèmes vivants, on ne peut franchir la frontière de l'analyse quantitative, donc modélisable et, par voie de conséquence,  prédictible.

L'engouement de la communauté des jeunes chercheurs et des étudiants pour les nouvelles approches du vivant est maintenant bien établi. C'est l'un des rares sujets de satisfaction pour un enseignant que de voir que les filières recherche qui proposent un enseignement résolument tourné vers l'interface attirent nombre d'étudiants et parmi eux les meilleurs. En physique, il s'agit de l'un des rares exemples de parité homme-femme. Toutes les écoles d'ingénieurs ont maintenant ouvert des options bio-sciences et cet indicateur montre combien les étudiants apprécient l'émergence d'une nouvelle approche quantitative et multidisciplinaire. Dans ce paysage, la France n'est pas isolée et tous les pays d'Europe, d'Asie et d'Amérique du Nord connaissent la même évolution. Nombreuses ont été les écoles thématiques prédoctorales et post-doctorales qui ont été organisées en France. Elles ont connu un succès international. Il est donc important de ne pas décourager ceux qui se tournent vers l'aventure scientifique du doctorat en démontrant que le CNRS encourage les projets interdisciplinaires où les jeunes scientifiques peuvent s'épanouir dans un environnement scientifique de qualité.   L'un des défauts structurels de la recherche française est, en particulier, l'absence de perspectives en termes de moyens pour les chargés de recherche nouvellement recrutés. Les exemples où ceux-ci sont contraints de démarrer leur projet avec « deux bouts de scotch et une ficelle  pour faire de la science de pointe »³ sont hélas beaucoup trop nombreux dans le domaine interdisciplinaire, car le laboratoire d'accueil n'a pas nécessairement les moyens au temps t=0. Cette situation ne peut que détourner la jeune génération, et  la recherche française ne peut pas se permettre, sous peine de rigidité ante mortem, de se priver de ses jeunes chercheurs au moment où ils sont les plus productifs ! Aussi, l'un des objectifs majeurs de ce programme est de pouvoir faire démarrer ces projets dans les laboratoires en forte évolution vers l'interdisciplinarité.

Le CNRS a déjà pris conscience de ce nouvel état d'esprit. Le Département MPPU engage trois postes au concours CR 2007 à l'interface physique-chimie-biologie. Ces postes sont mis en commission 11, c'est-à-dire dans une commission où siègent physiciens et chimistes. C'est un fait important. Bien que  colorés de façons différentes, avec l'un en optique-biologie par exemple, l'accent est mis sur une procédure de recrutement où physiciens et chimistes-polyméristes jugent en commun avec l'aide d'autres experts du comité national. Il s'agit d'un choix stratégique qui a été aussi retenu lors de l'examen du GDR « Physique de la Cellule aux Tissus » qui regroupe plus de deux cents chercheurs. Celui-ci a été  présenté par la physique et le département MPPU a désiré qu'il soit examiné  en commissions de physique ou chimie  5, 11, mais aussi par celle de biologie 23 et 28.  Jacques Joyard, Président de la section 28, note alors dans son rapport que nous reproduisons ici :

« La demande de création du Groupement de Recherche s’inscrit résolument dans la volonté d’établir une structure fédérant des communautés de culture scientifique différente, mais toutes convaincues de la nécessité de continuer à développer des outils conceptuels et méthodologiques permettant de rendre compte de la complexité du vivant en termes physico-chimique précis. Cette nécessité a préalablement été reconnue par le CNRS  qui a su mettre sur pied plusieurs Appel d’Offre tels que « Physique Chimie du Vivant » puis « Dynamique et réactivité des Assemblages Biologiques ». Reconnaissant ce besoin d’une structure fédératrice, pour une communauté scientifique très diverse dans ses thématiques et approches expérimentales, et constatant que le GDR regroupe une bonne part des acteurs nationaux les plus en vues à l’interface Physique-Biologie, la section 28 est très favorable à la création de ce GDR qui, à ses yeux, tire pleinement parti de ce qui fait l’originalité et donc la force d’un organisme comme le CNRS : la vocation à incarner l’ensemble des disciplines scientifiques. »

Une autre situation justifiant ce programme est l’émergence des « hôtels à projets ». Ces laboratoires sont destinés à conduire des recherches à l’Interface Physique-Chimie-Biologie en accueillant transitoirement des chercheurs qui ne possèdent ni l’équipement ni l’environnement scientifique adaptés dans leur propre laboratoire. Après sélection, ces chercheurs auront à démarrer une recherche pour laquelle il leur faudra trouver un budget de fonctionnement. Là encore, il n’existe pas de moyens rapidement mobilisables, alors que ces projets sont de grande qualité scientifique.

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Objectifs

L'objectif de cet appel d'offre est de provoquer la rencontre entre une question biologique au niveau supra-moléculaire, cellulaire ou multi-cellulaire avec des disciplines possédant une démarche méthodologique expérimentale, instrumentale ou conceptuelle permettant une analyse quantitative et précise de cette question. ll s'agit d'une procédure d'accompagnement de la phase exploratoire qui est synonyme d'étude de faisabilité, de test de prise de risque. Cet appel d'offre doit être impérativement réactif et son agenda lui permet de répondre aux demandes de la communauté sur une base tri-annuelle non récurrente.   L'idée principale reprend celle d'un fond d'intervention  permettant de financer les premières étapes d'un projet. Accepter la notion de risque, c'est accepter que tous les projets ne soient pas les « pépites » escomptées. Mais, le risque permet de faire éclore de nouvelles idées, il permet le tâtonnement. Il permet surtout une réelle première prise de contact qui peut être par la suite structurée dans un appel d'offre du GIP ANR. Si la société de capital-risque se paye sur les actions ou les dividendes des sociétés, notre fond d'intervention récupère sa mise par l'augmentation des projets financés par l'ANR. 

Le but est donc un décloisonnement efficace et rapide des frontières entre les disciplines sans changer le mode de fonctionnement de la gestion de la recherche. Ce cloisement n'a de sens que dans une perspective historique où les frontières se sont bâties autour de savoir-faire différents. Il est  normal d'ancrer l'interdisciplinarité très en amont des différentes disciplines car les frontières sont fluctuantes. Mais l'interdisciplinarité, et tout particulièrement les interfaces avec les sciences du vivant, exigent une plus grande souplesse du système à cause de la qualité propre de la matière vivante dont le comportement n'est pas facilement prédictible, nécessitant une multiplicité des approches.

Permettre une plus grande réactivité des équipes sans tout changer dans l'arborescence de la gestion de la recherche est essentiel dans le paysage scientifique français. Il n'existe qu'un seul grand laboratoire de physique impliqué dans sa totalité dans l'interface avec la biologie. Il est intéressant de noter que ce laboratoire (UMR 168) dépend de l'institut de chimie, mais qu'il regroupe un grand nombre de physiciens côtoyant des chimistes dans une proportion de 30%. On peut dire que ce laboratoire du CNRS localisé à l'Institut Curie et  dont le comité d'évaluation international a souligné « qu'il marquera l'histoire » fonctionne suivant un mode de fonds d'investissement qui est lié à la gestion scientifique très performante de l'Institut Curie. D'autres expériences de laboratoires mixtes ont été tentées, notamment à Marseille. Mais dans tous les cas, il s'agit de petites équipes immergées dans des ensembles mono-disciplinaires et qui sont par conséquent fragiles et isolées.  Une politique de soutien à l'initiative  labellisée par le CNRS est très importante pour ces équipes qui peuvent alors chercher des compléments indispensables auprès des acteurs régionaux. Cet appel d'offre permettrait alors de faire émerger localement une mixité scientifique autour de questions précises et de la  structurer par la suite. Elle permet aussi d'initier des avancées scientifiques qu'il serait difficile de démarrer sur des fonds propres.

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Descriptif du programme

Ce programme a pour ambition de structurer une communauté autour des thèmes qui intéressent physiciens, chimistes et biologistes, car ils y trouvent une source d’inspiration pour leur propre discipline. Bien que les détails moléculaires des assemblages biologiques soient généralement identifiés, la régulation des flux enzymatiques, l’asservissement mutuel des chaînes de signalisation aux efforts mécaniques et la coordination des fonctions des différents compartiments ou assemblages cellulaires ou moléculaires n’est pas compris à un niveau qui permette de faire le lien entre le microscopique et les observations macroscopiques.

Pour être plus précis, les questions biologiques concernées par cet appel d'offre concernent les points suivants :

• Les cytosquelettes d’actine et de tubuline, les moteurs moléculaires et le centrosome.
• L’adhérence et la reconnaissance cellulaire.
• Les systèmes biomimétiques et reconstitués.
• Les mouvements, les formes cellulaires et subcellulaires.
• Les expériences sur des molécules uniques et les assemblages ADN, ARN, protéines.
• Les assemblages de neurones.
• Le trafic cellulaire et la signalisation.
• Le lien entre la biochimie et la régulation des propriétés physiques des composants cellulaires.
• L'organisation, l'information, le bruit et la robustesse dans les systèmes cellulaires et multicellulaires. 

Ces projets permettront l'élaboration, la mise au point de nouvelles approches expérimentales issues principalement des micro- et des nano-technologies. Il est considéré que la nano et microfluidique sont des outils majeurs sans être exclusifs.

• Chambres miniaturisées, nanofluidique et  microfluidique bi-et-tri-dimensionnelle permettant le contrôle et l'analyse des réactions biochimiques à l'interface cellule-environnement, éventuellement dans un gradient contrôlé.
• Texturation de substrats à l’échelle sub-micronique avec une ou plusieurs espèces de protéines et matrices artificielles tri-dimensionnelles.
• Surfaces et interfaces chimiquement et électriquement excitables.
• Dispositifs miniaturisés électromécaniques, magnétiques et optiques.
• Nouvelles méthodes de détection de molécules en surface et en volume à l'échelle cellulaire.
• Tout nouveau dispositif permettant le contrôle local d'un environnement mécanique ou chimique à l'échelle de la cellule.
• Modélisation et théorie.

 

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Colloques

Colloque "Physics, chemistry and biology meet together under the pine trees", 30 septembre -3 octobre 2009, Fréjus

• Programme du colloque (pdf) - Photos du colloque

Journée des directeurs de PIR le 26 juin 2009 à Gif sur Yvette

• Présentation du programme "Interface" (pdf)
• Toutes les présentations

Journée des directeurs de PIR le 27 juin 2008 à Gif sur Yvette

• Présentation du programme "Interface" (pdf)
• Toutes les présentations

 

Archives des AO

• Deuxième appel d'offre 2009 (pdf) - Lauréats (xls)
• Premier appel d'offre 2009 (pdf) - Lauréats (xls)
• Troisième appel d'offre 2008 (pdf) - Lauréats (xls)
• Deuxième appel d'offre 2008 (doc) - Lauréats (xls)
• Premier appel d'offre 2008 (doc) - Lauréats (xls)
• Troisième appel d'offre 2007 (doc) - Lauréats (xls)
• Deuxième appel d'offre 2007 (doc) - 22 dossiers financés
• Premier appel d'offre 2007 (doc) - 11 dossiers financés

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