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Infections bactériennes : la tolérance est une nouvelle piste thérapeutique

Un consortium international rassemblant des chercheurs de sept laboratoires, vient de mettre à jour les mécanismes moléculaires qui contrôlent le phénomène de tolérance aux endotoxines. Une piste contre les infections bactériennes.

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Les bactéries à Gram négatif, comme la Salmonelle et Escherichia Coli, présentent à leur surface du lipopolysaccharide (LPS). La présence de cette endotoxine dans l’organisme déclenche une réponse inflammatoire, visant à limiter la prolifération et la dissémination des bactéries. Cependant, le processus inflammatoire, bien qu’indispensable pour lutter contre l’infection, doit être finement régulé afin d’éviter un choc septique, syndrome grave qui tue une personne toutes les 3-4 secondes dans le monde (source: Institut Pasteur).

Une des stratégies adoptées par l’organisme pour juguler les réactions hyper-inflammatoires est la tolérance aux endotoxines. Ce phénomène permet à notre organisme, s’il est préalablement exposé à une faible dose de LPS, de résister à une seconde dose normalement létale. Bien que la tolérance aux endotoxines soit connue depuis plus de 50 ans, ses mécanismes moléculaires étaient jusqu’ici peu compris.

Emmené par Alban Bessède, alors doctorant de l’École pratique des hautes études au Laboratoire de l'intégration, du matériau au système (CNRS/Université de Bordeaux/Institut Polytechnique de Bordeaux), Francesca Fallarino et Paolo Puccetti (Département de médecine expérimentale, Université de Pérouse, Italie), un consortium de 38 chercheurs internationaux (Italie, France, Allemagne, Japon, Etats-Unis, Australie, Pays-Bas) a exploré pendant cinq ans les mécanismes moléculaires de la tolérance aux endotoxines à l’aide de souris transgéniques. Leurs travaux, publiés dans la revue Nature le 15 juin 2014, montrent que la tolérance aux endotoxines repose sur l’activité d’une enzyme impliquée dans le métabolisme du tryptophane : l’Indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO-1). Exprimée par certaines cellules dendritiques, cette enzyme produit un métabolite, la L-Kynurénine, qui agit comme un ligand de l’Aryl hydrocarbon Receptor pour façonner la réponse immunitaire et induire in fine le phénomène de tolérance. Les recherches in vivo ont également montré que les souris tolérantes au LPS sont capables de monter une réponse inflammatoire puissante et efficace contre une infection bactérienne à Gram négatif (Salmonella typhymurium) ou à Gram positif (Streptococcus), tout en préservant l’intégrité de l’organisme.

Pour Alban Bessède, à présent directeur de la start-up ImmuSmol, « la découverte de l’axe IDO1-AhR est cruciale car elle permet d’envisager des manipulations pharmacologiques inédites, visant à accélérer le processus de tolérance dans de nombreux contextes infectieux ».

 

 

Contact :
Alban Bessède / ImmuSmol / T. + 33 5 47 30 27 58 / abessede@immusmol.com