CNRS La lettre innovation

La voie enzymatique intracellulaire MAP kinases/ERK régule plusieurs centaines de protéines et module ainsi des fonctions cellulaires très diverses, telles que l’adhésion cellulaire, la progression et le contrôle du cycle cellulaire, la différenciation, le métabolisme, et la transcription. L’activité enzymatique des MAPK/ERK est anormalement élevée dans environ un tiers des cancers humains. C'est pourquoi l’inhibition ciblée de composants de cette cascade enzymatique fait l’objet d’une stratégie thérapeutique anti-tumorale, avec d’énormes perspectives. Au sein du système nerveux central, l’activation de la kinase ERK est associée aux processus de l’apprentissage et la mémoire. Une dérégulation de la voie ERK, et des événements moléculaires qu’elle gouverne, est associée à de nombreuses pathologies cérébrales, cognitives ou neurologiques.

Identifiés comme des cibles thérapeutiques, des inhibiteurs de composants de la voie MAPKinase/ERK sont au stade de développement clinique au sein de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Cependant, de tels inhibiteurs induisent une inhibition trop large de la voie ERK et de toutes les fonctions cellulaires associées, et produisent des effets secondaires.

MElkin Pharmaceuticals, une start-up issue en 2015 du laboratoire Neuroscience Paris-Seine¹, développe des solutions thérapeutiques originales, fondées sur la technologie validée et brevetée² du « Pepsignal®» qui a l’avantage de cibler des protéines spécifiques, en aval de la cascade des MAPkinase/ERK (à l’inverse des inhibiteurs actuellement développés). Elle est le fruit d'une collaboration d'une quinzaine d'années entre quatre chercheurs du CNRS et de l’INSERM.. Pour fonder Melkin Pharmaceuticals, ceux-ci se sont associés à un entrepreneur expérimenté en biotechnologie, aujourd'hui PDG de l'entreprise.

Jocelyne Caboche et Peter Vanhoutte, chercheurs CNRS du laboratoire Neuroscience Paris-Seine¹, inventeurs du concept innovant de Pepsignal®, ont développé de petits peptides composés d’une séquence facilitant la pénétration dans la cellule (dérivée du peptide TAT-HIV), et d’une seconde séquence interférant spécifiquement avec un substrat et un seul en aval de ERK, sans inhiber l’activité globale de la cascade enzymatique. En agissant ainsi, ces molécules sont particulièrement spécifiques d’une réponse cellulaire, et présentent moins d’effets secondaires que les inhibiteurs classiques de la protéine ERK. Un Pepsignal® ciblant la protéine c-Fos a été testé avec succès in vitro³ et in vivo en oncologie, sur plusieurs types de tumeurs d’origine humaine. Un Pepsignal ciblant Elk-1 a également montré son efficacité dans des modèles murins de maladies psychiatriques (addiction; dépression)⁴. Ces peptides viennent enrichir le portfolio de candidats médicaments de la société.

Les peptides développés par MElkin Pharmaceuticals laissent entrevoir de nombreuses applications, dont le traitement de maladies présentant de forts enjeux économiques et de santé publique telles que le cancer ou certaines pathologies associées au système nerveux central, qui nécessitent une médecine personnalisée et une prise en charge adaptée du patient. Inserm Transfert a accordé une licence d’exploitation à MElkin Pharmaceuticals. La société poursuit actuellement le développement préclinique non réglementaire de son principal candidat médicament (Pepsignal-c-Fos). Elle débutera courant 2018 les études précliniques réglementaires de sécurité, de toxicologie et d’ADME permettant d’envisager une entrée en phase clinique d’ici 2 à 3 ans.

¹  Laboratoire Neuroscience Paris-Seine (CNRS/Inserm/Université Pierre et Marie Curie) de l’Institut Biologie Paris Seine

² Brevet EP05290363, en copropriété CNRS/Inserm/UPMC, déposé le 17/02/2005 et étendu (WO2006087242) le 24/08/2017

³ Brevet EP14305512, en copropriété CNRS/Inserm, déposé le 08/04/2014 et étendu (WO2015155218) le 15/10/2015 -04-08

⁴ Brevet EP08305636, en copropriété CNRS/UPMC, déposé le 03/10/2008 et étendu (WO2010037841) le 08/04/210