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Lymphocytes T : bien connaître l’organisme pour mieux le protéger

 

Au cours de leur génération dans le thymus, les lymphocytes T sont sélectionnés pour leur auto-réactivité, c’est à dire leur capacité à reconnaître, grâce à un récepteur spécifique exprimé à leur surface, les peptides issus des protéines du Soi en association avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité. Des chercheurs de l’Institut Cochin décryptent les mécanismes qui préviennent les risques d’auto-immunité en orientant la différenciation des lymphocytes T les plus auto-réactifs vers un destin de cellules suppressives de la réponse immune. Cette étude a été publiée le 14 décembre 2017 dans la revue eLIfe.


Une fois produits, les lymphocytes T circulent entre les différents organes lymphoïdes secondaires (tels les ganglions lymphatiques et la rate) à la recherche d’un antigène vis-à-vis duquel ils pourraient s’activer. Dans l’attente de cette activation, les lymphocytes T sont dits naïfs. Ils représentent la grande majorité des lymphocytes T et constituent un réservoir de cellules pouvant se différencier en de nombreux effecteurs aux fonctions spécifiques. Parmi les lymphocytes T, ceux du sous-type CD4 sont dits auxiliaires car ils participent à la coordination de l’ensemble de la réponse immune. En effet, les lymphocytes T CD4 naïfs peuvent, par exemple, se différencier en cellules aidant les lymphocytes B à produire des anticorps ou en cellules aux fonctions suppressives des réponses immunes.

En travaillant sur l’auto-réactivité naturelle des lymphocytes T, l’équipe de Cédric Auffray et Bruno Lucas avait montré, en 2013, que les lymphocytes T CD4 naïfs les plus auto-réactifs avaient une propension accrue à se différencier en cellules aux fonctions suppressives (Martin et al., Nat Commun. 2013). Ainsi, en biaisant le devenir des lymphocytes T CD4 les plus auto-réactifs vers un destin de cellules aux fonctions suppressives, le système immunitaire se prévient des effets délétères de l’activation inappropriée de ces cellules potentiellement néfastes pour l’organisme car reconnaissant le Soi.

La suite de ce travail avait pour but d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires soutenant cette différenciation biaisée des lymphocytes T CD4 naïfs. En analysant les voies de signalisation théoriquement mises en jeu par les interactions des lymphocytes T avec le Soi, les chercheurs ont pu démontrer l’importance de la cascade d’évènements impliquant la mobilisation d’ions calcium dans ce phénomène. L’activation de cette voie de transduction permet en effet à la composante la plus auto-réactive des lymphocytes T CD4 naïfs d’acquérir et de maintenir leurs caractéristiques. Ainsi, en stimulant cette voie de signalisation, les chercheurs ont pu modeler le phénotype de lymphocytes CD4 naïfs faiblement auto-réactifs pour qu’ils ressemblent à leur pendant fortement auto-réactif. De façon importante, cette transformation s’accompagne d’une augmentation de leur capacité de différenciation en cellules aux fonctions suppressives des réponses immunes, à la fois in vitro mais aussi in vivo dans un modèle de tolérance orale à un antigène alimentaire.

Enfin, ce travail a permis d’identifier la calcineurine en tant qu’intermédiaire liant le signal calcique au modelage du phénotype et de la fonction des lymphocytes T CD4 naïfs les plus auto-réactifs. L’implication de la calcineurine dans le modelage de la fonction des lymphocytes T CD4 naïfs à l’état basal, et en particulier dans l’augmentation de leur sensibilité aux signaux de différenciation en cellules suppressives, demanderait une ré-évaluation des effets des immunosuppresseurs ciblant cette molécule. En effet, l’inhibition de cette molécule, par la ciclosporine A, un immunosuppresseur très utilisé, est fréquente dans la prévention du rejet de greffe chez les patients, alors que via son effet sur les lymphocytes T CD4 naïfs, ce médicament pourrait limiter l’émergence de cellules impliquées dans la tolérance du greffon.

 

Figure : Visualisation des interactions entre lymphocytes T CD4, cellules dendritiques et lymphocytes B dans un ganglion lymphatique. Des lymphocytes T CD4 naïfs faiblement et fortement auto-réactifs, préalablement marqués avec des colorants vitaux fluorescents à des longueurs d’ondes distinctes, ont été injectés dans des souris receveuses CD11c-YFP. Les ganglions lymphatiques des souris ont été récupérés deux jours après transfert puis coupés et marqués avec un anticorps permettant la visualisation des lymphocytes B. Les cellules dendritiques, visualisées grâce à leur expression de la protéine fluorescente YFP, apparaissent en jaune ; les lymphocytes T CD4 faiblement auto-réactifs en rouge; les lymphocytes T CD4 fortement auto-réactifs en bleu clair et les lymphocytes B en magenta.

© Cédric Auffray et Bruno Lucas.

 

 

En savoir plus

Contacts chercheurs

  • Cédric Auffray

    Institut Cochin
    Inserm U1016-CNRS UMR8104-Université Paris Descartes
    27 rue du Faubourg Saint-Jacques
    75014 Paris

    01 40 51 65 89

 

  • Bruno Lucas

    Institut Cochin
    Inserm U1016-CNRS UMR8104-Université Paris Descartes
    27 rue du Faubourg Saint-Jacques
    75014 Paris

    01 40 51 65 90


 

Mise en ligne le 29 décembre 2017
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