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Infertilité masculine, de nouvelles causes moléculaires ?

 

Les acides biliaires ont été récemment impliqués dans la régulation de la physiologie testiculaire et reconnus comme responsables de cas d’infertilité. Grâce à l’utilisation de modèles murins et d’approches pharmacologiques, l’équipe de David Volle au Laboratoire Génétique, reproduction et développement, révèle la présence inattendue de voies alternatives d’action des acides biliaires au sein du testicule. Cette étude a été publiée le 9 février 2017 dans la revue Scientific Reports.


Les acides biliaires (BA) sont des molécules ayant des activités endocriniennes qui contrôlent plusieurs fonctions physiologiques telles que l'immunité et l'homéostasie du glucose. Les acides biliaires agissent principalement via deux récepteurs, le récepteur membranaire TGR5 et le récepteur nucléaire FXRα (Farnesoid-X-Receptor ; NR1H4). Récemment, les acides biliaires ont été démontrés comme de nouveaux acteurs contrôlant la physiologie testiculaire. Ils ont été ainsi impliqués dans les cas de stérilité retrouvés chez les patients atteints de troubles hépatiques (cholestase). Au niveau testiculaire, le récepteur des acides biliaires FXRα contrôle la synthèse d’une hormone sexuelle, la testostérone et joue de ce fait un rôle majeur dans la mise en place de la maturation sexuelle mâle.

 

Par ailleurs, le rôle du récepteur nucléaire FXRα dans le contrôle de l'homéostasie BA a été bien caractérisé au niveau du foie, organe de synthèse des acides biliaires primaires. Ceci conduit à ce poser naturellement la question de l’impact de la modulation de l’activité de FXRα sur l’homéostasie testiculaire des acides biliaires.

 

De manière inattendue, l’équipe de D. Volle montre pour la première fois que les testicules synthétisent des acides biliaires primaires. Les chercheurs ont observé que les souris dont le gène codant le récepteur nucléaire FXRα a été invalidé, présentent une homéostasie altérée des acides biliaires dans le foie et les testicules. En l'absence de FXRα, l'exposition aux acides biliaires altère différemment l'expression hépatique et testiculaire des gènes impliqués dans la synthèse d’acides biliaires. Il est intéressant de noter que les mâles Fxrα-/- soumis à un régime alimentaire supplémenté en acides biliaires, présentent des altérations de la physiologie testiculaire et de la production de spermatozoïdes.

 

Ces résultats suggèrent qu’en absence de FXRalpha, les acides biliaires agissent via un autre récepteur. Les chercheurs montrent que dans ce contexte expérimental, les effets testiculaires des acides biliaires ne sont pas médiés par le récepteur TGR5. Le phénotype observé chez les souris Fxrα-/- a été corrélé avec l'altération de l'homéostasie testiculaire des acides biliaires et la production de métabolites intermédiaires des acides biliaires qui modulent les voies de signalisation via le récepteur nucléaire CAR (Constitutive-Androstane-Receptor ;  NR1I3) au sein du testicule. Ce dernier est principalement décrit comme un récepteur impliqué dans les processus de détoxication notamment des xénobiotiques. Le rôle des voies de signalisation CAR dans le testicule a été validé à l’aide d'un agoniste spécifique de CAR (TCPOBOP) et d'un agoniste inverse (androstanol) qui inhibent ou reproduisent le phénotype observé chez les souris Fxrα -/-.

 

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour mieux définir comment l'homéostasie BA contribue aux conditions physiologiques ou physiopathologiques via la modulation de l'activité CAR.

 

Figure 1 : Immunohistochimie de coupe de testicule de souris traitée par un agoniste inverse du récepteur CAR. Les points rouges représentent les cellules en apoptose identifiées par la méthode TUNEL.
© David Volle

 

Figure 2 : Modèle proposé de la régulation de l’homéostasie des acides biliaires. Chez une souris témoin, le cholestérol est transformé en acides biliaires (AB) suite à une cascade de réactions enzymatiques. Ces ABs sont les ligands du récepteur membranaire TGR5 et du récepteur nucléaire FXRα. Dans le contexte d’une cholestase chez une souris Fxrα -/-, des altérations, tissus-spécifiques, de la synthèse d’acides biliaires conduisent à la formation de métabolites intermédiaires décrits comme des ligands des récepteurs nucléaires PXR et/ou CAR. Cela entraine l’activation des voies de signalisation PXR (pregnane X receptor) au niveau du foie et CAR au niveau testiculaire.
© David Volle

 

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Contacts chercheurs

  • David H. Volle


    Laboratoire Génétique, Reproduction & Développement
    CNRS UMR6293 - Inserm U 1103 –Université Clermont Auvergne
    Campus Universitaire des Cézeaux
    10 Avenue Blaise Pascal
    TSA 60026. CS 60026
    63178 AUBIERE Cedex


    04 73 40 74 15



     

 

Mise en ligne le 03 mars 2017
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