La proximité des lésions de l'ADN favorise la mutagenèse
Des chercheurs du Centre de recherche en cancérologie de Marseille montrent que la proximité de lésions dans l'ADN augmente fortement le risque de mutagenèse. En effet, la présence de lésions distantes de seulement quelques milliers de nucléotides inhibe fortement les voies non-mutagènes qui permettent à la cellule de dupliquer un ADN endommagé sans erreur, ce qui profite à la voie mutagène. Ce travail a été publié le 26 février 2018 dans la revue Nucleic Acids Research.
L'ADN de tout organisme vivant est constamment endommagé par de nombreux agents (composés chimiques, fumée de cigarette, rayonnement ultra-violets…). Ces dommages, s'ils ne sont pas réparés, perturbent le processus de réplication qui consiste à dupliquer la molécule d'ADN avant que la cellule ne se divise. Afin de ne pas bloquer la division cellulaire, les cellules ont développé deux mécanismes qui leur permettent de dupliquer leur ADN malgré la présence de ces lésions. Le premier utilise l'information du deuxième brin d'ADN afin de restaurer l'information génétique de manière fidèle au niveau de la lésion (un processus nommé "recombinaison homologue"). Le deuxième mécanisme utilise des enzymes spécialisées qui recopient directement l'ADN endommagé avec un risque élevé de faire des erreurs (un processus nommé "synthèse translésionnelle"). Ce sont ces erreurs que l'on appelle mutations et qui sont à l'origine de nombreuses maladies génétiques et de cancers.
Les chercheurs ont développés un système qui permet d'insérer des lésions directement dans le génome d'une bactérie qu'ils utilisent comme organisme modèle. En insérant deux lésions relativement proches l'une de l'autre, ils montrent que la voie fidèle est fortement inhibée. La proximité des lésions bloque en effet la recombinaison homologue. Ceci conduit les cellules à utiliser préférentiellement la voie mutagène (synthèse translésionnelle) ce qui augmente fortement le risque d'apparition de mutations dans l'ADN.
Ce phénomène, observé aujourd'hui chez la bactérie Escherichia coli, permet à cet organisme de répondre à un stress. En augmentant la mutagenèse, la bactérie peut répondre au nouvel environnement et s'y adapter. Il s'agit en quelque sorte d'un mécanisme d'évolution accéléré. Ce phénomène pourrait a priori se retrouver chez tous les organismes vivants, et par conséquent favoriser l'apparition de cancers chez l'homme ou encore la résistance aux traitements de chimiothérapie qui consistent à créer des lésions dans l'ADN.
© Vincent Pagès
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Élodie Chrabaszcz, Luisa Laureti, Vincent Pagès. DNA lesions proximity modulates damage tolerance pathways in Escherichia coli.
Nucleic Acids Research 2018 Fev 26 ; https://doi.org/10.1093/nar/gky135