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Voir comprendre et quantifier les cellules en action

10 septembre 2012

Au cours des trente dernières années, avec le perfectionnement de la microscopie et les micromanipulations, la physique a donné des outils puissants et inégalés à la biologie. Combinées avec la génétique moléculaire pour modifier les gènes et avec l’utilisation ingénieuse de molécules fluorescentes pour suivre les molécules dans la cellule, ces techniques ont dévoilé un monde nouveau, celui de la cellule en action à l’échelle moléculaire.

Sur le modèle de la physique statistique qui a permis de fonder la théorie des gaz et la thermodynamique à partir du niveau moléculaire, notre groupe cherche à décrire, quantifier, expliquer et prédire le comportement cellulaire à partir du niveau moléculaire. Pour cela, nous construisons des modèles fondés sur les lois de la physique élémentaire et nous développons des méthodes mathématiques pour quantifier, simuler et prédire le comportement cellulaire et sous-cellulaire organisé en petits compartiments correspondant à une fonction biologique.
Ces méthodes nous permettent d’analyser et d’interpréter des données complexes obtenues expérimentalement. Notre approche utilise différents champs du savoir comme la physique statistique, les mathématiques appliquées, les équations aux dérivées partielles, les probabilités, la biophysique, la biologie cellulaire, et la virologie physique. Dans ce contexte, nous avons développé une théorie mathématique « du petit trou », où il s’agit d’évaluer le temps moyen pour qu’une particule aléatoire atteigne un petit trou situé sur une surface ou dans la corne d’un petit domaine. Ce temps moyen tend vers l’infini quand la taille du petit trou tend vers zéro, et seule une approche asymptotique permet de déterminer comment ce temps dépend de la forme du domaine et du petit trou.

LES APPLICATIONS ET ENJEUX

Voici trois autres exemples de situations et de questions où nos méthodes théoriques ont permis de mieux comprendre et quantifier le comportement cellulaire.

- Notre premier exemple parle de la sensibilité des cellules de la rétine (Fig. 1) qui, aujourd’hui, nous permet de prédire la physiologie des cônes dégénérés dans certaines pathologies comme la rétinite pigmentaire (ou Retinitis pigmentosa) où il est encore impossible d’obtenir des enregistrements expérimentaux.

Figure 1
Le photo courant mesuré dans un cône (retine striped bass) en fonction du temps : Le maximum amplitude du photo-courant croit avec l’intensité de la lumière jusqu’a une valeur saturante. Le courant correspond a l’activité des échangeurs K+-, Na+/Ca2+, qui induisent un changement dans la concentration intracellulaire du calcium, mesuré par les changements de fluorescence (D. Holcman J. Korenbrot, J Gen Physiol. 2005 ;125(6):641-60.)

Comment se fait-il que les bâtonnets de notre rétine réussissent à détecter un photon isolé, alors que les cônes ne le peuvent pas ? La réponse repose sur une analyse du comportement des photorécepteurs à l’échelle moléculaire : ce sont les réactions chimiques sous-jacentes qui engendrent un bruit et empêchent la détection du photon.
En collaboration avec J. Korenbrot (San Francisco) et G. Fain (Los Angeles), nous combinons des enregistrements électrophysiologiques, une modélisation mathématique, et des simulations numériques, et nous commençons ainsi à comprendre quantitativement la phototransduction et à évaluer précisément le nombre de molécules mis en jeu.


- Le deuxième cas concerne la transmission synaptique entre neurones (qui est le support de la communication cellulaire, de la mémoire et de l’apprentissage) qui permet de comprendre ce qu’il se passe dans certaines pathologies comme l’autisme et l’épilepsie. Il s’agit ici de savoir comment quantifier le courant synaptique, combien de temps reste le calcium dans les synapses une fois entré et comment la géométrie de la synapse contrôle le flux de récepteurs ou de molécules qui y transitent (collaboration avec D. Choquet et A. triller) ?
La réponse à ces questions passe par une modélisation de la synapse à partir du niveau moléculaire, où un calcul du temps de résidence des récepteurs permet une évaluation quantitative du rôle de la géométrie des épines dendritiques dans la régulation des flux moléculaires, et nous avons été un des groupes pionniers dans cette approche. Nous utilisons aussi nos modèles pour analyser et quantifier les changements liés à certaines pathologies dues au dysfonctionnement moléculaire de la synapse (En collaboration avec N. Rouach) ou aux conditions externes, comme un régime alimentaire gras en cas d’épilepsie.

Nous avons également étudié grâce à des simulations numériques comment certaines modifications identifiées dans des cas d’autisme modifient le trafic cellulaire et, de là, la transmission synaptique.


- Enfin, la virologie physique  : comment comprendre ce qui provoque le succès ou l’échec de l’invasion d’une cellule par un virus ? (fig. 2) Dans ce domaine de recherche récent, nous cherchons à évaluer le succès de l’infection virale à partir de la modélisation du mouvement aléatoire d’une particule virale unique évoluant à l’intérieur d’une cellule.

Figure 2
Trajectoire d’AAV (Adeno-associated viruses) pendant le processus d’infection. Ces trajectoires permettent de distinguer divers de l’infection, e.g. diffusion en solution (1 and 2), arriver sur la membrane cellulaire (2), penetration de la membrane cellulaire (3), diffusion dans le cytoplasm (3 and 4), penetration de l’envelope nucleaire (4), et diffusion dans le nucleoplasme (G. Seisengerger et al. Science 294, 1929, 2001.)

En collaboration avec divers groupes à (A. Herrmann) Berlin et a l’Université d’Indiana (B. Dragnea) aux USA, nous mettons en place de nouvelles méthodes d’analyse pour les trajectoires et la formation des virus. Nous espérons ainsi parvenir à optimiser la construction des vecteurs utilisés en thérapie génique pour transférer des gènes.

Contacts Chercheurs :
David Holcman
CNRS : UMR8197 - Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure (IBENS) / INSERM