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Start-up

EpiReMed : cibler les méthyltransférases dans la lutte contre le cancer

Les modifications épigénétiques sont des mécanismes de régulation de l’expression des gènes. Ces marquages réversibles de la chromatine sont également liés à plusieurs types de cancers. La start-up EpiReMed, issue de l’unité de pharmacochimie de la régulation épigénétique du cancer (CNRS), s’intéressera à l’optimisation d’inhibiteurs chimiques de ces acteurs.

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La vaste opération de séquençage des génomes lancée au début des années 2000 l’avait confirmé : connaître la séquence d’ADN, support de l’information génétique, ne suffit pas pour comprendre l’activité des gènes. Car comment expliquer que de vrais jumeaux, issus de la même cellule et donc porteurs de la même information génétique, se développent différemment lorsqu’ils se retrouvent dans des environnements différents ?

C’est là qu’entre en jeu l’épigénétique, une discipline qui s’intéresse aux mécanismes moléculaires modulant l’expression des gènes en fonction du contexte, sans changer la séquence d'ADN originale. Ces mécanismes impliquent des modifications chimiques de la chromatine - la forme empaquetée de l’ADN dans le noyau -, contrôlent son passage d’un état actif à un état inactif (et sa réciproque), et « allument » ou « éteignent » l’expression d’un gène.

Souvent utilisée, la méthylation de l'ADN et des histones (protéines qui forment la chromatine) fait appel à des enzymes - les méthyltransférases - capables de transférer un groupement méthyle. Les méthyltransférases d’ADN reconnaissent des séquences particulières - les CpG – régroupées en îlots et très présentes dans les promoteurs des gènes. La méthylation de ces séquences débouche sur une répression de la transcription du gène. Les méthyltransférases d’arginine (PRMT) et celles de lysine (PKMT) interviennent elles dans la méthylation des histones. Transmises au cours des divisions cellulaires, ces modifications sont également réversibles : elles peuvent être inversées en jouant sur ces enzymes.

Ces dernières années, l’incidence de ces modifications dans l’émergence de plusieurs types de maladies, comme les cancers, a été démontrée. L’activation d’oncogènes, des gènes dont la surexpression favorise la cancérogenèse, et l’inhibition de gènes suppresseurs de tumeurs, expliqueraient près de 65% des cancers. Ces anomalies ainsi que leurs acteurs deviennent de nouvelles cibles thérapeutiques anticancéreuses.

Voilà l’objet des recherches menées par l’équipe de Paola B. Arimondo, du laboratoire Pharmacochimie de la régulation épigénétique du cancer (CNRS), qui développe depuis quelques années des inhibiteurs des méthyltransférases d’ADN. A l’interface entre chimie, biologie et pharmacologie, ces inhibiteurs ciblent la poche catalytique des enzymes. L’équipe a conçu des analogues de leurs substrats et les a couplés pour obtenir de nouveaux inhibiteurs brevetés1.

Récemment, la stratégie du laboratoire a débouché, en collaboration avec l’équipe de Jean Cavarelli de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm), sur de nouveaux inhibiteurs d’histones méthyltransférases, dont une molécule prometteuse. Elle cible la méthyltransférase PRMT4, impliquée dans le cancer du sein.

Créée en mai 2016, la start-up toulousaine EpiReMed exploitera ces nouvelles pistes thérapeutiques. Dédiée à l’optimisation des inhibiteurs chimiques, la start-up s’appuiera sur l’expertise chimique et pharmacologique de l’équipe de Paola B. Arimondo pour développer de nouveaux « épimédicaments » contre les cancers.

1 Brevets « Dérivés de quinazoline et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase », WO2015040169 - 2015-03-26, PCT/EP2014070011 - 2014-09-19.

 

Contacts :

Paola B. Arimondo / Laboratoire de Pharmacochimie de la régulation épigénétique du cancer /  paola.arimondo@etac.cnrs.fr

Ludovic Halby/ Laboratoire de Pharmacochimie de la régulation épigénétique du cancer / ludovic.halby@etac.cnrs.fr