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Brevets et licences

Les kisspeptines, futures alliées de la reproduction en élevage

Les kisspeptines, essentielles dans le processus d’ovulation des mammifères, constituent une alternative potentielle aux méthodes actuelles de contrôle de la reproduction des animaux d’élevage. Le CNRS, l’Inra, l’université d’Orléans et une société de biotechnologies collaborent pour synthétiser des analogues plus performants et les tester sur le terrain.

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Pour contrôler la reproduction des brebis et des chèvres, les éleveurs utilisent une combinaison de traitements hormonaux. Cependant, ceux-ci peuvent induire une réponse immunitaire chez l’animal traité qui réduit l’efficacité du traitement, et avoir un impact négatif sur la santé humaine et l’environnement.

Récemment, la découverte d’une nouvelle famille de neuropeptides, les kisspeptines, a permis de mieux comprendre la cascade hormonale régulant les fonctions reproductives des mammifères. Ces neuropeptides constituent une alternative potentielle à la méthode conventionnelle du contrôle de l’ovulation. Cependant, ils ont une durée de vie dans la circulation sanguine extrêmement courte - de l’ordre de quelques minutes - ce qui empêche toute utilisation des molécules natives. Les chercheurs de l’équipe Neuroendocrinologie moléculaire de la reproduction (Inra) et du Centre de biophysique moléculaire (CNRS) ont donc conçu et synthétisé un analogue de ces neuropeptides dont la durée de vie est prolongée.

« Deux facteurs induisent l’inactivation rapide de la molécule dans le sang », explique Vincent Aucagne, chercheur CNRS au Centre de biophysique moléculaire. « D’une part, la molécule est reconnue par des enzymes, les protéases, qui la dégradent. D’autre part, elle est très rapidement filtrée par les reins et éliminée par voie urinaire. » Les analogues synthétisés par les chercheurs sont rendus résistants à l’action de plusieurs protéases (enzymes qui coupent les liaisons peptidiques des protéines) et possèdent la capacité de se lier à une molécule de haut poids moléculaire et abondante dans le sang, l’albumine. « L’excrétion étant basée sur la taille des molécules, ce complexe est beaucoup moins vite filtré par les reins. Sa durée de vie s’en trouve considérablement augmentée, la molécule perdure dans le sang pendant plus d’une dizaine d’heures. »

Ce premier analogue de la kisspeptine breveté, les chercheurs ont été rejoints par l’Institut de chimie organique et analytique (CNRS/Université d’Orléans) et la société Repropharm pour continuer la recherche à travers deux projets, Kiss et Capriss, débutés en octobre 2015. D’une durée de trois ans, le projet Capriss cherche à prouver que cet analogue est capable d’induire l’ovulation chez la chèvre et la brebis tout au long de l’année. Et ce, au moyen d’une seule injection intramusculaire faiblement dosée afin de respecter le cahier des charges d’une utilisation en élevage. Une meilleure synchronisation de l’ovulation faciliterait en effet l’organisation des inséminations artificielles.

Quant au projet Kiss, il est dévoué, pendant quatre ans, au développement d’une deuxième génération d’analogues encore plus efficaces. « Les biologistes de l’INRA ont déterminé que pour une efficacité optimale, la durée d’action du neuropeptide devait avoisiner vingt-quatre heures. S’il reste trop longtemps dans le sang, on pourrait obtenir un effet négatif, car le récepteur devient alors insensible à l’analogue. »

L’équipe tente donc de modifier la molécule pour que les protéases destructrices ne la reconnaissent plus du tout. « L’une de nos stratégies est d’arriver à une molécule cyclique. De cette façon, les principaux sites de coupure des protéases se retrouvant à l’intérieur du cycle, ils ne leur seront plus accessibles. » Les chercheurs s’appuieront sur de la modélisation moléculaire afin de mieux comprendre l’interaction entre la kisspeptine et son récepteur, tester virtuellement un grand nombre de ligands potentiels et favoriser la conception de nouveaux analogues.

Au-delà de la reproduction animale, la kisspeptine, et surtout les analogues, pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques chez l’humain. La kisspeptine a d’ailleurs déjà été utilisée avec succès dans le cadre de la procréation médicale assistée.

 

Contacts :

Vincent Aucagne / Centre de biophysique moléculaire / vincent.aucagne@cnrs-orleans.fr

Massimiliano Beltramo / Physiologie de la reproduction et des comportements / massimiliano.beltramo@tours.inra.fr