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Start-up

ManRos Therapeutics : la roscovitine en phase II d’essai clinique contre la mucoviscidose

La start-up ManRos Therapeutics, issue de la Station biologique de Roscoff1, a lancé en avril 2016 un essai clinique de phase II de la roscovitine, un candidat médicament pour le traitement de la mucoviscidose.

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La mer offre bien des découvertes en matière de nouvelles molécules thérapeutiques à destination de l’industrie pharmaceutique. Pour preuve, la start-up ManRos Therapeutics, créée en 2007 par Laurent Meijer, chercheur CNRS de la Station biologique de Roscoff (CNRS/Université Pierre et Marie Curie) et Hervé Galons de l’Université Paris Descartes. Son objectif est de porter jusqu’au stade clinique de nouveaux traitements contre la polykystose rénale, la trisomie 21, la maladie d’Alzheimer ou la mucoviscidose, basés sur des molécules de synthèse souvent dérivées de substances naturelles. Toutes ces molécules ciblent des protéines kinases dérégulées dans ces maladies.

Parmi elles,  la roscovitine occupe une place à part. Cette molécule inhibe des protéines de la famille des kinases dépendantes des cyclines (CDKs), qui régulent la division cellulaire et sont fréquemment impliquées dans les cancers. Cet effet a été découvert dans les années 90 par l’équipe de Laurent Meijer, à la suite d’un criblage réalisé sur une enzyme purifiée à partir d’ovocytes d’étoile de mer. « Nous nous intéressions alors à la division cellulaire de ces cellules et sa régulation », se souvient Laurent Meijer. « Les ovocytes d’étoile de mer représentent un très bon modèle d’étude, car ces cellules sont très synchrones : à un instant donné, elles sont toutes à la même phase du cycle cellulaire. » L’équipe identifie une protéine kinase impliquée dans la régulation de la division cellulaire : la kinase cycline-dépendante 1 (CDK1/cycline B), très bien exprimée et très abondante dans ces cellules. Elle effectue un criblage à la recherche d’inhibiteurs et identifie une molécule préexistante qu’elle optimise pour donner la roscovitine2.

Très largement étudiée depuis, la roscovitine a montré plusieurs applications possibles et fait l’objet de nombreux essais cliniques dans le monde, notamment pour ses effets anticancéreux. Elle est actuellement testée contre le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le cancer nasopharyngé, la maladie de Cushing aux États-Unis, et la polyarthrite rhumatoïde en Grande-Bretagne.

 

Effets bénéfiques et traitement contre la mucoviscidose

En 2005-2006, l’équipe de Laurent Meijer établit un premier lien entre la roscovitine et la mucoviscidose3, une maladie génétique à l’origine de complications digestives, respiratoires et inflammatoires. En avril 2016, ce candidat médicament connait un nouveau développement puisqu’il entre en phase II de l’essai clinique multicentrique ROSCO-CF. Porté par la société ManRos Therapeutics, le CHRU de Brest et le Centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose de la Fondation Ildys à Roscoff, l’essai évaluera la tolérance et les effets secondaires et bénéfiques de la roscovitine chez des patients porteurs à minima d’une mutation génétique F508del-CFTR (la mutation génétique la plus fréquemment observée) et infectés chroniquement par la bactérie Pseudomonas aeruginosa. L’essai est soutenu financièrement par le ministère des Affaires sociales et de la Santé et l’association Vaincre la mucoviscidose

Affectant plus de 70 000 personnes dans le monde, dont 7 000 en France, la mucoviscidose est due à la mutation d’un gène codant pour le canal ionique CFTR4, une protéine transmembranaire responsable des échanges de chlore et de bicarbonate dans les cellules épithéliales. La maladie se traduit par la sécrétion d’un mucus anormalement épais et collant, qui obstrue les canaux digestifs (intestin, pancréas, foie) et les voies respiratoires, notamment les bronches. Les infections bactériennes broncho-pulmonaires chroniques qui en découlent, nécessitent l’application de traitements antibiotiques à répétition, qui, à force, provoquent l’apparition d’une résistance bactérienne.

L’essai clinique lancé au printemps impliquera à terme neuf hôpitaux français et inclura trente-six patients. Pratiqué en double aveugle et contrôlé par placebo, il permettra de tester trois doses. Il devrait montrer si la roscovitine peut, comme le laissent espérer les études précliniques déjà réalisées en France et aux Etats-Unis, corriger l’effet de la mutation F508del-CFTR et réadresser la protéine CFTR aux cellules ; renforcer les capacités bactéricides des patients et les aider à lutter contre les infections bactériennes5 ; réduire les phénomènes inflammatoires associés à la mucoviscidose ; et comporter un effet analgésique vis-à-vis des douleurs chroniques observées. Les premiers résultats sont attendus d’ici fin 2016. « S’ils sont encourageants, nous lancerons ensuite un deuxième essai, plus vaste, incluant les Etats-Unis et l’Europe », commente Laurent Meijer.

En attendant, la start-up prévoit le lancement d’une levée de fonds de quatre millions d’euros début 2017. « Il s’agira par-là de financer notre programme de Recherche & Développement pour les trois prochaines années. » En ligne de mire : un premier essai clinique chez l’homme d’un candidat médicament6 contre la polykystose rénale d’ici fin 2017 et l’identification d’une molécule contre la maladie d’Alzheimer7 et la trisomie 21.

 

1 CNRS/Université Pierre et Marie Curie.

2 Brevet « Nouveaux dérivés de purine possédant notamment des propriétés antiprolifératives et leurs applications biologiques » WO9720842 (1997-06-12), en propriété CNRS.

3 Brevet « Utilisation de dérives de purines pour la fabrication de médicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liées à un défaut d'adressage des protéines dans les cellules » WO2006042949 (2006-04-27) en copropriété CNRS/Université de Poitiers.

4 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR).

5 Riazanski, V. et al., 2015. TRPC6 channel translocation into phagosomal membrane augments phagosomal function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, E6486-6495.

6 Brevet « Procédé de traitement des maladies polykystiques et de la leucémie lymphocytaire chronique » WO2010103473 - 2010-09-16

7 Brevet « Dérivés d'imidazolones, procédé de préparation et applications biologiques », WO 2009050352 A3, 2008-08-01.

 

Contact :

Laurent Meijer / ManRos Therapeutics / meijer@manros-therapeutics.com