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Stratégie

Epigénétique : le CNRS bien positionné sur les nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses

L’épigénétique est un des vingt domaines de recherche d’intérêt national et international à haut potentiel d’innovation1 sur lesquels se positionne le CNRS. Elle correspond à l’ensemble des marquages de la chromatine capables de réguler l’activité des gènes. Elle offre des applications dans le traitement des cancers, notamment via le développement d’inhibiteurs de facteurs épigénétiques.

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Aujourd’hui, le marché des épidrogues anti-cancéreuses est extrêmement dynamique et porteur. Il représente 2,7 milliards de dollars et augmente de 25 % par an. Il compte 770 acteurs, majoritairement américains, dont un quart de big pharmas (GSK, Celgene, MSD, Janssen, Novartis…), des ETI et quelques start-up, notamment EpiReMed, issue de l’unité de Pharmacochimie de la régulation épigénétique du cancer (CNRS). Entre 2000 et 2014, 3 619 familles de brevets ont été déposées dans le monde, dont 53 % par des industriels (Bayer, Curis, Epigenomics AG, GSK, Johnson & Johnson, Merck & Co, Novartis, Roche…) et 39 % par des institutionnels (université de Californie, Dana Farber Cancer Institute, université Johns-Hopkins, université Harvard…). Dans le même temps, 27 911 publications ont vu le jour.

Avec ses vingt-huit laboratoires de recherche2 centrés sur ce domaine, le CNRS n’est pas en reste. Plusieurs d’entre eux comportent une approche multidisciplinaire mêlant biologie, chimie, recherche translationnelle et bio-informatique. Dix-huit familles de brevets ont été déposées depuis 2003 et 741 publications produites entre 2000 et 2016. L’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) et le Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CNRS/Inserm/Université Aix-Marseille) en sont les deux principaux auteurs (respectivement 86 et 61 publications).

Le CNRS est le quatrième déposant institutionnel européen et le deuxième auteur de publications européen, et il figure dans le top 10 international. Il est également impliqué dans plusieurs laboratoires d’excellence dédiés à ce domaine de recherche : le labex Développement, épigénèse, épigénétique et potentiel (DEEP) porté par l’Institut Curie et comprenant quatorze équipes de recherche ; le labex Who am I ?, coordonné par l’Institut Jacques Monod (CNRS/Université Paris-Diderot) et le Centre épigénétique et destin cellulaire (CNRS/Université Paris-Diderot), et comprenant vingt-sept équipes de recherche ;  le labex INRT/IGBMC Biologie intégrative : dynamique nucléaire – médecine régénérative et translationnelle porté par l’université de Strasbourg et comprenant plusieurs équipes de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire ; le Réseau Epigénétique du Cancéropôle Grand-Ouest REPICGO comprenant seize équipes du Cancéropôle Grand-Ouest dont des laboratoires CNRS ; le Domaine de valorisation stratégique (DVS) « Innovation thérapeutique en oncologie » porté par Aviesan.

Structurée en Europe et dans le monde autour de consortiums publics, la recherche en épigénétique inclut également des partenariats privés, qui restent assez faibles en France. Les projets développés concernent le séquençage d’épigénomes ou la validation de cibles et le criblage d’inhibiteurs : c’est le cas du réseau européen Epigenesys et du consortium BLUEprint epigenome – auxquels des laboratoires du CNRS sont associés – DEEP et EMThreapy. Le consortium mondial IHEC (International Human Epigenome Consortium) coordonne le projet de cartographie de l’épigénome de cellules humaines en open data Roadmap Epigenomic mapping (REMC) et le projet ENCODE de décodage du génome et de l’épigénome humain, mais l’Agence nationale de la recherche en est absente. De son côté, le Structural Genomics Consortium (SGC), dont l’objectif est de produire en open data des structures tridimensionnelles de cibles épigénétiques pour développer de nouveaux inhibiteurs, regroupe de grands noms du secteur privé et public (Abbvie, Bayer, Boehringer Ingelheim, Janssen, Novartis, Takeda, Pfizer, université d’Oxford, université de Toronto, université de Karolinska, université de Francfort, université de Caroline du Nord), mais aucun français.

Domaine de recherche émergent extrêmement prometteur sur lequel le CNRS occupe une position remarquable, l’épigénétique se heurte encore à de nombreux verrous technologiques. De forts investissements en recherche fondamentale et des compétences multidisciplinaires seront nécessaires afin de les lever. Sans compter les partenariats publics et privés, qui devront s’accentuer.

 

L’épigénétique

Le préfixe « épi » - du grec ancien « au-dessus de » - le laisse pressentir : l’épigénétique se définit comme l’ensemble des mécanismes se superposant à l’information génétique codée par l’ADN des cellules et modulant l’expression de ce génome. A la manière des différentes interprétations possibles d’une même partition, elle introduit de la variabilité dans l’activité des gènes, sans pourtant modifier la séquence des nucléotides. Ce sont des modifications chimiques (méthylations, acétylations, phosphorylations), appliquées à l’ADN et/ou aux histones – des protéines autour desquelles l’ADN s’enroule pour former la chromatine - qui jouent sur l’état de compaction de cette dernière et modifient l’accessibilité des gènes aux facteurs de transcription. L’ensemble de ces modifications épigénétiques constitue un épigénome.

Catalysées par des protéines dites « writers » - histones acétyltransférases (HAT), ADN méthyltranférases (DNMT), histones méthyltransférases (HMT), phosphorylases – les modifications épigénétiques sont réversibles : des protéines dites « erasers » - histones déacétylases (HDAC), histones déméthylases (HDM), phosphatases - en assurent l’élimination. Un troisième type de facteurs dits « readers » reconnait des motifs structuraux (bromodomaines, chromodomaines, doigts de zinc, répétitions WD40) présents sur les histones modifiées.

Transmises au cours des divisions cellulaires, les modifications épigénétiques sont d’une stabilité variable dans le temps, en fonction du contexte. Transitoires chez des gènes régulés de façon circadienne, elles se maintiennent durablement pour l’inactivation d’un des deux chromosomes X chez les mammifères femelles.

 

Des pistes thérapeutiques prometteuses

Depuis quelques années, l’étude des mécanismes épigénétiques est en pleine effervescence : leur incidence dans l’émergence de plusieurs types de maladies, telles que les cancers, a été démontré. Près de 65% d’entre eux y trouveraient leur origine. La méthylation de l’ADN joue notamment un rôle important. Deux phénomènes majeurs et indépendants semblent impliqués : une hypométhylation globale et une hyperméthylation régionale de l’ADN. L’hypométhylation du génome occasionne de l’instabilité génomique, accroît les recombinaisons homologues et active des oncogènes qui stimulent la croissance cellulaire et favorisent la cancérogenèse. Une hyperméthylation localisée entraine, quant à elle, l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, et, dans une moindre mesure, des mutations génétiques liées intrinsèquement aux groupements méthyl.

La plasticité de ces modifications épigénétiques et la modularité de l’expression génique qu’elles permettent en font des cibles de choix pour le traitement des cancers. Les inhibiteurs d’histones déacétylases (HDAC) et d’ADN méthyltranférases (DNMT) – épidrogues de première génération - représentent les pistes les plus étudiées. Ils concentrent respectivement 51 % et 35 % des recherches. Six d’entre eux sont actuellement commercialisés et s’appliquent en hémato-oncologie. VIDAZA® (5-azacytidine) et DACOGEN® (décitabine) – des inhibiteurs de DNMT­ - s’attaquent aux leucémies, tandis que ZOLINZA® (vorinostat), ISTODAX® (romidepsine), BELEODAQ® (belinostat), FARYDAK® (panobinostat) – des inhibiteurs de HDAC - traitent des lymphomes et des myélomes. Vingt-sept épidrogues dites de deuxième génération - inhibiteurs d’histones méthyltransférases (HMT), d’histones déméthylases (HDM) et de protéines « readers » - sont en cours de développement et impliqués dans près de deux cents essais cliniques. De façon générale, les médicaments épigénétiques comportent de nombreux avantages : non-génotoxiques, ils ciblent des réseaux de gènes et peuvent être utilisés de façon prolongée.

 

1 Dans le cadre de sa stratégie de valorisation, le CNRS a identifié vingt domaines de recherche d’intérêt national ou international à haut potentiel d’innovation, appelés « Focus transfert CNRS » pour lesquels il se situe au meilleur niveau mondial. Il y dispose d’un réseau national de scientifiques et de valorisation, et mobilise les ressources de sa filiale nationale FIST SA, en concertation avec ses filiales territoriales SATT. Grâce à ce réseau, les travaux réalisés sont valorisés plus efficacement au niveau national. L’agrégation de brevets, issus de multiples lieux géographiques, permet de générer un développement économique et des retours financiers supérieurs à ceux provenant de la licence d’une seule famille de brevets.

2 Institut de biologie intégrative de la cellule (CNRS/CEA/Université Paris-Sud) ; Département de Biologie du développement & cellules souches (CNRS/Institut Pasteur) ; Dynamique de l'information génétique : bases fondamentales et cancer (CNRS/Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie) ; Epigénétique et destin cellulaire (CNRS/Université Paris-Diderot) ; Dynamique du noyau (CNRS/Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie) ; Compartimentation et dynamique cellulaire (CNRS/Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie) ; Génétique et biologie du développement (CNRS/Inserm/Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie) ; Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes) ; Neurosciences Paris-Seine (CNRS/Inserm/Université Pierre et Marie Curie) ; Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) ; Biotechnologie et signalisation cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg) ; Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard/Centre de lutte contre le cancer Léon Bernard/Hospices civils de Lyon) ; Institut pour l’avancée des biosciences (CNRS/Inserm/Université Grenoble Alpes) ; Institut de biologie structurale (CNRS/CEA/Université Grenoble Alpes) ; Centre Cancer et vieillissement (CNRS/Inserm/Université Nice Sophia Antipolis) ; Institut de biologie de Valrose (CNRS/Inserm/Université Nice Sophia Antipolis) ; Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CNRS/Inserm/Université Aix-Marseille) ; Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Université Aix-Marseille) ; Institut de génétique moléculaire de Montpellier (CNRS/Université de Montpellier) ; Institut de génétique humaine (CNRS) ; Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire du contrôle de la prolifération (CNRS/Université Paul Sabatier Toulouse) ; Laboratoire de biologie moléculaire euraryote (CNRS/Université Paul Sabatier Toulouse) ; Pharmacochimie de la régulation épigénétique du cancer (CNRS) ; Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers (CNRS/Université de Poitiers) ; Centre de Recherche en Cancérologie Nantes – Angers (CNRS/Inserm/Université de Nantes/Université d’Angers) ; Unité de fonctionnalité et ingénierie des protéines (CNRS/Université de Nantes) ; Institut de génétique et développement de Rennes (CNRS/Université de Rennes 1) ; Approches Génétiques, Fonctionnelles et Structurales des Cancers (CNRS/Université Lille 1 Sciences et Technologies /Université Lille 2 Droit et Santé).

 

Article rédigé par Véronique Meder.

 

Contacts :

Thomas Vincent / Direction de l’innovation et des relations avec les entreprises CNRS / thomas.vincent@cnrs-dir.fr

Stéphane Mottola / FIST SA / stephane.mottola@fist.fr