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Un virus mutant pour cibler les cellules cancéreuses

Une équipe de l'Institut de biologie intégrative de la cellule1 a identifié le mécanisme moléculaire par lequel le virus de la stomatite vésiculaire se fixe à la surface d'une cellule pour ensuite l'infecter. Les chercheurs ambitionnent désormais la création de virus mutants pour cibler et détruire spécifiquement des cellules cancéreuses.

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Les laboratoires qui travaillent sur les nouvelles thérapies anticancéreuses cherchent des moyens pour réduire les effets secondaires : comment cibler et détruire les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules saines ? L'une des options est d'utiliser des virus oncolytiques, qui pénètrent dans une cellule malade pour s'y reproduire et la détruire. C'est la stratégie suivie par des chercheurs de l'Institut de biologie intégrative de la cellule1, qui se sont intéressés au virus de la stomatite vésiculaire2, déjà utilisé en thérapie génique. En collaboration avec une équipe du Synchrotron Soleil3, ils sont parvenus à identifier précisément le mécanisme moléculaire par lequel ce virus se fixe à la surface d'une cellule pour ensuite l'infecter. Ces résultats4 ouvrent la voie à la construction de virus ou vecteurs dont l'enveloppe est modifiée pour cibler spécifiquement certaines cellules.

La membrane du virus de la stomatite vésiculaire contient une glycoprotéine G qui joue un double rôle dans les premières étapes de l'infection : elle est responsable d’une part de la liaison du virus à la cellule visée et elle réalise d’autre part la fusion entre membranes virales et membrane cellulaire, permettant ainsi la libération du génome du virus dans la cellule hôte. C'est sur l'étape de reconnaissance et de liaison avec les récepteurs membranaires que se sont focalisés les chercheurs. La glycoprotéine G se lie au récepteur LDL-R (low density lipoprotein receptor), présent à la surface de très nombreuses cellules, en formant des complexes dont la structure a pu être élucidée par cristallographie aux rayons X au Synchrotron Soleil. Plus précisément, les chercheurs ont montré que deux acides aminés de la glycoprotéine ont un rôle clé dans la liaison entre le virus et la cellule : leur mutation abolit la capacité de la glycoprotéine (et donc du virus) à se lier au récepteurs LDL-R de la membrane cellulaire sans modifier les propriétés de fusion de la glycoprotéine ainsi que les autres propriétés virales. D'où l'idée de construire des glycoprotéines et des virus avec un tropisme modifié pour cibler d'autres récepteurs.

« Nous souhaitons maintenant exploiter ces résultats pour des applications thérapeutiques », indique Aurélie Albertini, chercheuse au département virologie de l'Institut de biologie intégrative de la cellule. Ajouter une séquence protéique bien choisie à la glycoprotéine permettrait de lier le virus à des marqueurs présents uniquement à la surface de cellules malades. Ce qui pourrait s'avérer très intéressant pour le traitement de certains cancers.

 

1 Institut de biologie intégrative de la cellule (CNRS/Université Paris-Sud/CEA)

2 Le virus de la stomatite vésiculaire est un virus enveloppé qui peut infecter les insectes, les bovins, les chevaux et les porcs.

3 Le synchrotron Soleil est géré dans le cadre d’une société civile de droit français dont les membres sont le CNRS et le CEA.

4 Structural basis for the recognition of LDL-receptor family members by VSV glycoprotein. Jovan Nikolic, Laura Belot, Hélène Raux, Pierre Legrand, Yves Gaudin & Aurélie A. Albertini. Nature Communications volume 9 (2018), DOI: 10.1038/s41467-018-03432-4

Contacts :

Aurélie Albertini / Institut de biologie intégrative de la cellule / aurelie.albertini@i2bc.paris-saclay.fr

Yves Gaudin / Institut de biologie intégrative de la cellule / yves.gaudin@i2bc.paris-saclay.fr