Phagothérapie : des prédateurs microscopiques contre l’antibiorésistance

« Un certain nombre de patients se retrouvent aujourd’hui en impasse thérapeutique, avec des antibiotiques devenus totalement inefficaces contre leurs infections », rapporte Alban Dhanani, directeur adjoint de la direction médicale « Maladies infectieuses et émergentes » de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). 

Le problème de l’antibiorésistance est d’autant plus préoccupant que l’arsenal thérapeutique est à sec. Aucune nouvelle classe d’antibiotiques n’a vu le jour depuis plus de trente ans. En 2021, la résistance bactérienne était associée à 4,7 millions de décès à travers le monde1. Sans action urgente, elle pourrait causer jusqu’à 39 millions de décès d’ici 2050, selon l’Organisation mondiale de la santé2.

Et si, pour combattre ces bactéries multi-résistantes, il fallait faire appel à leurs prédateurs naturels ? Les bactériophages, ou phages, sont des virus capables d’infecter des bactéries ciblées et de les détruire sans infecter les cellules humaines. Une piste thérapeutique ancienne, remise au goût du jour en France. Mais comment fonctionne-t-elle ?

Des prédateurs très sélectifs

Il existe une diversité gigantesque de phages, mais ils ne s’attaquent pas à n’importe quelle bactérie. « Ils ont besoin de reconnaître un composant de surface de leur cible pour s’adsorber et injecter leur contenu génétique », explique François Rousset, chercheur CNRS au Centre international de recherche en infectiologie3. Ce composant peut être une protéine ou un sucre, par exemple.

Mais rien de tout cela n’est figé. « Il y a une coévolution permanente entre les bactéries et ces virus. Les bactéries développent des systèmes de défense, en surface et à l’intérieur de leur cellule, pour échapper aux phages. En réponse, les phages évoluent pour contrer les défenses bactériennes », précise le chercheur. La phagothérapie vise donc à exploiter cette dynamique naturelle pour lutter contre la résistance bactérienne.

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  https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance

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  Global antibiotic resistance surveillance report 2025 - OMS.

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  CNRS/ENS de Lyon/Inserm/Université Claude Bernard Lyon-I.

Contrairement au large spectre d’action des antibiotiques, cette spécificité des phages change la stratégie thérapeutique à adopter. Il faut d’abord identifier la bactérie responsable de l’infection et déterminer quels phages sont capables de l’infecter. C’est le rôle du phagogramme, l’équivalent de l’antibiogramme. « La phagothérapie ouvre donc sur une approche beaucoup plus personnalisée : utiliser le bon phage au bon moment. Ils sont envisagés pour compléter les antibiotiques et agir en synergie », explique Alban Dhanani.

Du laboratoire à l’hôpital

En France, certains phages sont déjà accessibles à des patients dans le cadre d’un accès compassionnel, avant leur autorisation de mise sur le marché. Les premiers ont ainsi été utilisés à partir de 2022, notamment contre le staphylocoque doré et, plus récemment, contre Pseudomonas aeruginosa.

« Toutefois, les données cliniques démontrant leur efficacité dans des infections précises restent encore limitées », explique Alban Dhanani. Pour pouvoir mener des essais cliniques, il faut notamment disposer de phages produits selon des standards de qualité pharmaceutique. Autrement dit, le mode de production doit garantir la qualité et la conformité du produit administré au patient.

C’est précisément sur ce point que les Hospices civils de Lyon ont franchi une étape importante. En mai dernier, l’ANSM les a autorisés à fabriquer des phages thérapeutiques selon les standards de qualité applicables aux médicaments. Cette production s’inscrit dans une chaîne allant de l’isolement des phages, notamment dans les eaux usées, à leur purification et leur préparation. Leur utilisation clinique est également déjà concrète. Avec le programme PHAGEinLYON Clinic, plus de 100 patients atteints d’infections complexes ont bénéficié d’une phagothérapie personnalisée.

Du standard au sur-mesure

Aujourd’hui, la phagothérapie part du chevet du patient. Il faut caractériser la bactérie responsable de son infection afin de produire ou de préparer les phages adaptés. « D’un côté, cette approche rend difficile la construction d’une filière sur le seul modèle du médicament industriel », explique Charlotte Brives, anthropologue de la santé au CNRS1. « De l’autre, nous constatons qu’une partie des compétences nécessaires à la phagothérapie existe déjà dans les établissements publics : bactériologie, collections de bactéries, ressources humaines, expertise clinique ou encore plateformes capables de produire des médicaments et des préparations hospitalières », poursuit Koichi Kameda, sociologue et juriste à l’IRD.

Dans le cadre du projet ANR Phag-One2, qui propose de développer une production publique de phages thérapeutiques, les deux scientifiques ont étudié comment structurer durablement la phagothérapie en France. Leur travail de terrain les conduit à défendre un modèle public, fondé sur la mise en réseau des capacités déjà présentes dans les hôpitaux et les établissements de recherche, plutôt que sur le seul modèle pharmaceutique industriel.

Construire une infrastructure collective

« Deux principes doivent guider la construction de cette filière publique. L’accessibilité, c’est-à-dire pouvoir donner le traitement au plus grand nombre ; et la durabilité, pour ne pas reproduire avec les phages les impasses qui ont accompagné le développement de l’antibiorésistance », explique Charlotte Brives.

Une telle infrastructure nationale de phagothérapie nécessiterait du personnel dédié, des compétences spécifiques et des financements pérennes. « La phagothérapie dépend actuellement de financements conçus pour soutenir des projets de recherche, et non une activité durable de production hospitalière », souligne Koichi Kameda. Reste désormais à structurer et à pérenniser ce modèle public.

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  Au sein du Centre Émile Durkheim (CNRS/Science Po Bordeaux/Université de Bordeaux).

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  Le projet PHAG-ONE fait partie des 11 projets retenus dans le cadre de l’appel à projets « Antibiorésistance : comprendre, innover, agir » piloté par l’Agence nationale de recherche (ANR).

Et cette réflexion se traduit déjà de manière législative. En juillet 2026, le groupe écologiste à l’Assemblée nationale a déposé une proposition de loi visant à garantir un développement public de la phagothérapie. « Nous voyons bien qu’il y a un enjeu fort de santé publique autour de l’antibiorésistance. Face à la faible implication du secteur privé, nous proposons de stabiliser à la fois les financements, mais aussi le cadre juridique de l’usage de la phagothérapie en médecine humaine en France », explique Hendrik Davi, le député à l’origine de la proposition de loi et ancien chercheur à l’Inrae 

Au-delà de l’hôpital : une seule santé

Si l’antibiorésistance met aujourd’hui en difficulté la médecine humaine, c’est aussi parce que l’usage des antimicrobiens ne se limite pas à l’hôpital. Santé humaine, élevage, environnement : les bactéries résistantes circulent entre ces différents milieux. Dans une perspective « Une seule santé » (One Health)1, la lutte contre l’antibiorésistance doit donc dépasser le seul cadre médical.

Par exemple, dans l’agriculture, des bactéries développent notamment des résistances au cuivre, utilisé pour lutter contre certaines maladies des plantes. Avec le changement climatique, celles-ci pourraient gagner du terrain. « Les vagues de chaleur viennent accroître la vulnérabilité des arbres, en particulier des pommiers et des poiriers, à certaines maladies comme le feu bactérien2 », explique Clara Torres-Barceló, microbiologiste spécialiste des phages à l’Inrae. En 2026, un produit à base de phages a ainsi été appliqué pour la première fois en France, en conditions réelles, pour lutter contre cette maladie.

Bien que les contraintes sanitaires et environnementales diffèrent selon les milieux dans lesquels sont introduits les phages, les recherches se rejoignent sur plusieurs questions. À savoir : l’évolution des bactéries et l’apparition de résistances. C’est pourquoi la recherche française se structure déjà autour de ces enjeux, notamment au sein du Groupement de recherche Phages du CNRS ou du programme d’impulsion Phagothérapie de l’Inserm. À Clara Torres-Barceló de conclure : « Les phages, que ce soit en médecine humaine, en médecine vétérinaire ou en agriculture, sont déjà là. C’est maintenant le moment d’en discuter, de faire des recherches et d’adapter les applications ».

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  Concept global qui relie la santé humaine, la santé animale et la santé des écosystèmes et de l’environnement.

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  Susceptible de provoquer rapidement la mort des arbres ou des arbustes malades, c'est l'une des plus dangereuses maladies des poiriers, pommiers, cognassiers, néfliers et de quelques autres comme l'aubépine : sa transmission est facile et les moyens de lutte ne sont que partiellement efficaces.